Авандамет (таблетки 500 мг + 1 мг N56) Глаксо Вэллком С.А. - Испания в аптеках города

№ п/п	Упаковка	НД	EAN
1	таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг+1 мг 14 шт., упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные	ЛСР-000079-290507	~
2	таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг+1 мг 14 шт., упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные	ЛСР-000079-290507	~
3	таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг+1 мг 14 шт., упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные	ЛСР-000079-290507	~
4	таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг+1 мг 14 шт., упаковки ячейковые контурные (8) - пачки картонные	ЛСР-000079-290507	~
5	таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг+2 мг 14 шт., упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные	ЛСР-000079-290507	~
6	таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг+2 мг 14 шт., упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные	ЛСР-000079-290507	~
7	таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг+2 мг 14 шт., упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные	ЛСР-000079-290507	~
8	таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг+2 мг 14 шт., упаковки ячейковые контурные (8) - пачки картонные	ЛСР-000079-290507	~

АВАНДАМЕТ (AVANDAMET)

МНН Метформин+Росиглитазон (rosiglitazone + metformin)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, с гравировкой 'gsk' на одной стороне и '1/500' - на другой.

       1 таб.

розиглитазона малеат        1.33 мг,

в т.ч. розиглитазон*        1 мг

метформина гидрохлорид        500 мг

Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал, гипромеллоза 3сР, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат (для гранул росиглитазона); повидон 29-32, гипромеллоза 3сР, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат (для гранул метформина).

Состав оболочки: Opadry I желтый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид желтый).

14 шт. - блистеры (1) - коробки картонные.

14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.

14 шт. - блистеры (4) - коробки картонные.

14 шт. - блистеры (8) - коробки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, с гравировкой 'gsk' на одной стороне и '2/500' - на другой.

       1 таб.

розиглитазона малеат        2.65 мг,

в т.ч. розиглитазон*        2 мг

метформина гидрохлорид        500 мг

Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал, гипромеллоза 3сР, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат (для гранул росиглитазона); повидон 29-32, гипромеллоза 3сР, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат (для гранул метформина).

Состав оболочки: Opadry I розовый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид красный).

14 шт. - блистеры (1) - коробки картонные.

14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.

14 шт. - блистеры (4) - коробки картонные.

14 шт. - блистеры (8) - коробки картонные.

* - непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ, в РФ принято написание международного наименования - росиглитазон.

Клинико-фармакологическая группа: Пероральный гипогликемический препарат

Фармакологическое действие

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения. В состав Авандамета входят два гипогликемических активных вещества с взаимодополняющими механизмами действия.

Росиглитазон - селективный агонист PPAR? (peroxisomal proliferator activated gamma) рецепторов ядра, относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.

Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию.

Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин является представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. При применении метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и ТГ.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Фармакокинетика

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном применении. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Прием пищи изменяет AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению Cmax росиглитазона - 209 нг/мл, по сравнению с 270 нг/мл, терапевтических доз и снижению Cmax метформина - 762 нг/мл, по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmax росиглитазона - 2.56 ч по сравнению с 0.98 ч и метформина - 3.96 ч, по сравнению с 3 ч.

Росиглитазон

После приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. Cmax росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC , но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение Cmax (примерно на 20-28%) и увеличение Тmax (1.75 ч).

Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон можно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приема внутрь метформина Тmax составляет около 2.5 ч, при дозах 500 мг или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна примерно 50-60%. Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30% дозы.

Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования Css в плазме достигаются в течение 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.

Одновременный прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько уменьшает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его Сmax снижается на 40% и AUC - на 25%, Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Распределение

Росиглитазон

Vd росиглитазона составляет около 14 л, а общий плазменный клиренс - около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8%, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/сут.

Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Cmax в крови ниже, чем Cmax в плазме и достигается примерно за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения.

Средний Vd варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A , поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует CYP2C8 ( IC50 - 18 мкмоль) и слабо ингибирует CYP2C9 (IC50 - 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а его конечный T1/2 составляет примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/ сут. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный T1/2 метаболитов составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин

Выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь конечный T1/2 метформина составляет примерно 6.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста.

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) Cmax и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК, и, следовательно, увеличивается T1/2 , в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме.

Показания

Сахарный диабет типа 2:

- для контроля гликемии при неэффективности диетотерапии или монотерапии производными тиазолидиндиона или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином;

- для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная комбинация);

- при уже проводящейся монотерапии Авандаметом возможно комбинированное применение с инсулином.

Режим дозирования

Препарат назначают взрослым.

Режим дозирования подбирают и устанавливают индивидуально.

Авандамет можно принимать независимо от еды. Прием Авандамета во время или после еды уменьшает нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, обусловленные метформином.

Рекомендуемая начальная доза комбинации росиглитазон/метформин составляет 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля гликемии. Дозу следует повышать постепенно до максимальной - 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина в сут.

Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг/сут для росиглитазона и/или 500 мг/сут для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для метформина.

При переходе от других пероральных гипогликемических препаратов к комбинации росиглитазона и метформина следует принимать во внимание эффективность и длительность действия предыдущих препаратов.

При переходе от терапии росиглитазон+метформин в виде монопрепаратов к лечению Авандаметом начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозах росиглитазона и метформина.

Коррекция доз одного из компонентов Авандамета, росиглитазона или метформина, может потребоваться при сочетанном применении с другими препаратами.

У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозы Авандамета следует адекватно скорректировать, учитывая вероятное снижение функции почек. Любую коррекцию дозы следует проводить в зависимости от функции почек, которую следует постоянно контролировать.

Пациентам с нарушениями функции печени не рекомендуется назначать Авандамет из-за риска развития лактацидоза при лечении метформином.

Пациентам, принимающим комбинацию росиглитазон+метформин, подбор дозы инсулина проводится с осторожностью при соответствующем контроле состояния пациента, в зависимости от риска развития таких осложнений, как задержка жидкости и сердечно-сосудистые нарушения. Росиглитазон+метформин не рекомендуется в качестве дополнительной терапии у пациентов, уже получающих инсулин.

Побочное действие

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (?10%), часто (?1%, <10%), иногда (?0.1%, <1%), редко (?0.01%, < 0.1%), очень редко (< 0.01%).

Комбинация росиглитазон + метформин

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм, тошнота, гастрит, рвота; иногда - запор.

Частота развития нежелательных реакций со стороны гепатобилиарной системы составляла 1.1% для комбинации и 1.1% для метформина в виде монотерапии.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия, отеки (дозозависимые); иногда - гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, увеличение массы тела, анорексия.

В контролируемых исследованиях отеки наблюдались у 5.2 % пациентов и гиперхолестеринемия - у 2.1% пациентов, получавших одновременно росиглитазон и метформин. Повышение концентраций холестерина связано с увеличением концентраций как ЛПНП, так и ЛПВП, однако соотношение общий холестерин/ЛПВП оставалось неизменным или улучшалось при длительном применении. Гиперлипидемия варьировала от слабой до умеренной степени и, как правило, не требовала отмены препаратов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 0.2% - сердечная недостаточность (2.5% - при одновременном назначении росиглитазона и инсулина).

Росиглитазон

Со стороны пищеварительной системы: в контролируемых исследованиях сообщалось о повышении АЛТ в 3 раза выше ВГН с той же частотой, что и плацебо. В рутинной практике сообщалось о сходных нежелательных явлениях с той же частотой (редко), однако причинно-следственная связь с приемом росиглитазона не установлена.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - хроническая сердечная недостаточность, отек легких. Симптомы ишемии сердца отмечались при комбинации росиглитазона с инсулином (2.77%) по сравнению с монотерапией инсулином (1.36%). Ретроспективный анализ данных показал, что в группах, получавших росиглитазон, частота симптомов, ассоциированных с ишемией миокарда, составляет 1.99% по сравнению с другими группами 1.51% [(HR 1.31 (95% CI 1.01-1.7)]. В крупномасштабном исследовании частота композитной конечной точки 'инфаркт миокарда и реваскуляризация сердца' в группе терапии, содержащей росиглитазон, составила 1.75 случаев на 100 пациентов-лет, а в остальных группах сравнения - 1.76 случаев на 100 пациентов-лет [(HR 0.93 (95% CI 0.80-1.1)]. Связь ишемии с приемом росиглитазона не установлена.

Со стороны обмена веществ: очень редко - быстрое и чрезмерное увеличение массы тела.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.

Метформин

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, абдоминальные боли, потеря аппетита (часто возникали в начале терапии и в большинстве случаев спонтанно разрешались); часто - металлический привкус.

Дерматологические реакции: очень редко у пациентов с гиперчувствительностью - эритема.

Со стороны обмена веществ: при длительном приеме метформина очень редко - снижение всасывания витамина В12; очень редко (0.03 случая на 1 000 пациентов в год) - лактоацидоз.

Противопоказания

- сердечная недостаточность (III и IV функциональные классы по классификации NYHA);

- острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например, сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);

- печеночная недостаточность;

- хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;

- диабетический кетоацидоз;

- диабетическая прекома;

- почечная недостаточность (содержание сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин и более 100 мкмоль/л у женщин и/или КК менее 70 мл/мин);

- острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);

- внутрисосудистое введение йодосодержащих рентгеноконтрастных средств;

- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Возможный риск для человека неизвестен, поэтому Авандамет не следует применять при беременности. Если пациентка планирует беременность, или при наступлении беременности лечение Авандаметом следует прекратить.

В настоящий момент нет данных о влиянии Авандамета на новорожденных, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что препарат обладает репродуктивной токсичностью; оба компонента препарата определялись в молоке лактирующих животных.

Применение при нарушениях функции печени

Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, Авандамет не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пациентам пожилого возраста, или больным, состояние которых может сопровождаться снижением функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.

Препарат противопоказа при почечной недостаточности (содержание сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин и более 100 мкмоль/л у женщин) и/или КК менее 70 мл/мин.

Особые указания

Комбинация росиглитазон+метформин, в т.ч. Авандамет, эффективна только при сохранении продукции эндогенного инсулина, поэтому препарат не следует назначать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Вследствие кумуляции метформина в редких случаях возникает серьезное метаболическое осложнение - лактацидоз, преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон+метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактоацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушения функции печени (в т.ч. печеночная недостаточность) и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактацидоз необходимо отменить Авандамет и немедленно госпитализировать пациента. Не рекомендуется назначать Авандамет пациентам с нарушениями функции печени.

Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пациентам пожилого возраста, или больным, состояние которых может сопровождаться снижением функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок).

Вследствие повышения чувствительности к инсулину, лечение комбинацией росиглитазон+метформин женщин в предменопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.

Производные тиазолидиндиона, в т.ч. росиглитазон, могут вызывать задержку жидкости, что ухудшает течение хронической сердечной недостаточности. В очень редких случаях задержка жидкости может проявляться в виде быстрого и чрезмерного увеличения массы тела. Пациентов с сердечной недостаточностью от легкой до умеренной степени (I и II функциональные классы по классификации NYHA), а также пациентов с риском развития сердечной недостаточности (особенно тех, кто находится на инсулине) следует наблюдать с целью выявления симптомов, связанных с задержкой жидкости в организме (включая сердечную недостаточность). В клинические исследованиях росиглитазона не были включены пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV функциональные классы по классификации NYHA). Следует помнить также, что острая сердечная недостаточность приводит к декомпенсации функции сердца и тем самым повышает риск тканевой гипоксии и потенциального лактацидоза. Не рекомендуется использование комбинации росиглитазон+метформин у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA.

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9.3%; 2.7 случаев на 100 пациентов-лет) по сравнению с группами метформина (5.1%; 1.5 случая на 100 пациентов-лет) и глибурида/глибенкламида (3.5%; 1.3 случая на 100 пациентов-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касалось перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во внимание при назначении росиглитазона, особенно женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержания здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменить за 48 ч до плановой операции с общей анестезией