Флуконазол (капсулы 150 мг № 1) Валента Фарм АО г. Щелково Россия в аптеках Тугулыма

Упаковки:

Производитель:

Флуконазол (Fluconazole)

Действующее вещество:
Флуконазол

Лекарственная форма:  
капсулы
Состав:
Действующее вещество:

флуконазол - 50,0 мг или 150,0 мг;

вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат;

капсулы твердые желатиновые:

для дозировки 50 мг:

корпус: титана диоксид Е 171, желатин;

крышка: титана диоксид Е 171, краситель азорубин Е 122, краситель пунцовый [Понсо 4R] Е 124, желатин;

для дозировки 150 мг:

корпус: титана диоксид Е 171, желатин;

крышка: титана диоксид Е 171, краситель пунцовый [Понсо 4R] Е 124, краситель солнеч­ный закат желтый Е 110, желатин.

Описание:
Для дозировки 50 мг: капсулы № 2, корпус белый, крышечка розовая;
для дозировки 150 мг: капсулы № 1, корпус белый, крышечка розовато-оранжевая.
Содержимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
Противогрибковое средство
АТХ:  
J02AC01   Флуконазол

Фармакодинамика:
Флуконазол - триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических исследованиях в от­ношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryp­tococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганиз­мов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guildermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистиче­ских микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричереп­ные инфекции), Microsponim spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зави­симых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стеро­идов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стиму­ляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизмене­нию мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 при­водит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флу­коназола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспор­теров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множе­ственной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм рези­стентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика:
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90 % рав­новесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократ­ном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 ч.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем рас­пределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белка­ми плазмы крови низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентра­ции, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаружива­ется в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креа­тинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.

В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 ч после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуко­назол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей прибли­зительно 98 % от концентрации флуконазола в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2,61 мг/л по истечении 5,2 ч после приема препарата.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно при­нимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний период полувыведе­ния - 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых паци­ентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожило­го возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC И Сmах.

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизме­ненном виде (0-24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания:
Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

криптококковый менингит;
кокцидиоидомикоз;
инвазивный кандидоз;
слизистый кандидоз, в том числе орофарингиальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;
хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не приме­нима;
кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дер­матофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
Флуконазол показан для лечения детей.

Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилак­тики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными сред­ствами»);
одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QТ и метаболизирующимися с помощью изофермента СYРЗА4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью:
Печеночная недостаточность;
почечная недостаточность;
появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибко­вой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способ­ствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Беременность и лактация:
Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Во время беременности следует избегать применения флуконазола, за исключением слу­чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакокинети­ка»).

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого три­местра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части чере­па, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. раздел «Фармакокинетика»). Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы - 30 ч. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляе­мого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40 % рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13 % рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых.

Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высо­кой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении флуконазола на фоне грудно­го вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения флуконазола и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младен­ца.

Способ применения и дозы:
Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных иссле­дований. Однако, противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При ин­фекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до ис­чезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеаль­ным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики реци­дивов инфекции.

Применение у взрослых

1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обыч­но продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни ин­фекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболо­чек, может рассматриваться доза 800 мг/сут. Длительность терапии, определяемая инди­видуально, может составлять до 2 лет: 11-24 мес. - при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес. - при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес. - при споротрихозе и 3-17 мес. - при гистоплазмозе.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая реко­мендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение слизистого кандидоза

При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200-400 мг в первый день, последующая доза - 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходи­мости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно про­должать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длительности лечения 7-21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг/сут до 28 дней ле­чения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения им­мунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая до­за - 100-200 мг/сут. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии канди­доза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически понижен­ным иммунитетом.
При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют одно­кратно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.
Лечение дерматомикозов

При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.
При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако, скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекоменду­емая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, реко­мендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.
Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать та­ковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза препарата флуконазол составляет 3 мг/кг один раз в сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг/сут.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, реко­мендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотокси­ческой химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первона­чально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны по­лучать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степенью выра­женности почечной недостаточности.

Побочные эффекты:
Критерии оценки частоты: очень частые ≥10 %; частые ≥1 % и <10 %; нечастые ≥0,1 % и <1 %; редкие >0,01 % и <0,1 %; очень редкие <0,01 %, частота неизвестна - невозможно определить на основе имеющихся данных.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола были зарегистриро­ваны следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: частые - головная боль; нечастые - головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие - тремор.

Со стороны пищеварительной системы: частые - боль в животе, диарея, тошнота, рво­та*; нечастые - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобшиарной системы: частые - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечастые - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билиру­бина; редкие - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поврежде­ние.

Со стороны кожных покровов: частые - сыпь; нечастые - кожный зуд, крапивница, по­вышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редкие - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и ток­сический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и сис­темной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы *: редкие - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы *: анафилаксия (включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы *: редкие - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*: редкие - повышение концентрации холестерина и тригли­церидов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечастые - миалгия.

Прочие: нечастые - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими, как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показа­телей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиниче­ское значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Передозировка:
Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациен­та, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препара­та появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализиро­ван; его состояние нормализовалось в течение 48 ч.

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероят­но, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Взаимодействие:
Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на мета­болизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопока­зано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежела­тельные реакции со стороны сердца, в том числе аритмия желудочковая тахисистоличе- ская типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сут­ки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазмен­ных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное при­менение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и тер- фенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интерва­ла QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не уста­новлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значи­тельное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное примене­ние флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с тер­фенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препара­тами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровож­даться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентра­ции астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некото­рых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнете­нию метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимо­зида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновре­менное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интерва­ла QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола проти­вопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное при­менение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства:

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме кро­ви в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желу­дочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном при­менении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ря­да, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом:

Амиодарон: применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервата QT. Сле­дует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодаро­на, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновре­менном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоро гиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эф­фект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учиты­вать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к сни­жению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У па­циентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообраз­ность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и ЗА4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, по­мимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови кон­центрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препа­ратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длитель­ным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазо­лом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутриче­репной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной ин­фекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флукона­зол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих ангикоагу- лянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно кон­тролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновре­менного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол су­щественно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответ­ствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmах - на 20-32 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточ­ную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсич­ности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых ка­налов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в до­зе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако, при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комби­нация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина. Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения свя­заны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с инги­биторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновремен­ной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ан­гиотензин-Н рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления. Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 % соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологиче­ски активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 % соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Стах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например: напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться кор­рекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повыша­ют концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомен­довано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисци- дозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трех­месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызва­ло повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболиз­му преднизона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, долж­ны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флукона­зола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно по­лучающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах - на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного мета­болизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диа­бетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипоглике­мии. Кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования мета­болизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концен­трации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предпола­гается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (напри­мер, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейроток­сичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует пом­нить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении С флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовуди­на (20 %).

Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления по­бочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два ра­за в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 м/сут в течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело К увеличению Сmах и AUC вориконазола на 57 % и 79 % соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клиниче­ски значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазо­ла; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Особые указания:
Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штам­мами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во время беременности следует избегать применения флуконазола, за исключением слу­чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). В редких случаях применение флу­коназола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; при­знаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью вы­явления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических при­знаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать ана­филактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиатив- ные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермаль­ный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента сыпи во время лечения поверхностной грибковой инфекции, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или систем­ными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флу­коназол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых

каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QТ, вызванное другими лекар­ственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изо­фермента ЗА4 цитохрома Р450 (СYР) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарствен­ными средствами»). При применении флуконазола увеличение интервала QТ и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими, как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому, таким пациен­там с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата реко­мендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по пово­ду вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симп­томов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обра­титься к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных мико­зов, таких, как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента СYР2С9 и умеренным ингибитором изофермента СYРЗА4. Флуконазол также является ингибитором изофермента СYР2С19. При одновре­менной терапии лекарственными препаратахми с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами СYР2С9, СYР2С19 и СYРЗА4, рекомендуется соблю­дать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуко­назол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокруже­ния и судорог.

Форма выпуска и дозировка:
Капсулы 50 мг и 150 мг.
Упаковка:
По 7 капсул дозировки 50 мг или 1 капсулу дозировки 150 мг помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной ла­кированной.
1 контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пач­ку из картона.
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек:
Без рецепта