Тирвелла (раствор для подкожного введения 5 мг 0.5 мл № 4 шприцы в автоинъекторах) Р-Фарм АО Россия в аптеках Тугулыма

Тирзепатид

Раствор для подкожного введения

Действующее вещество: тирзепатид*.

 

ТИРВЕЛЛА, 2,5 мг, раствор для подкожного введения

 

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 5 мг тирзепатида.

 

Каждый шприц объемом 0,5 мл содержит 2,5 мг тирзепатида.

 

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

 

ТИРВЕЛЛА, 5 мг, раствор для подкожного введения

 

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 10 мг тирзепатида.

 

Каждый шприц объемом 0,5 мл содержит 5 мг тирзепатида.

 

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

 

ТИРВЕЛЛА, 7,5 мг, раствор для подкожного введения

 

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 15 мг тирзепатида.

 

Каждый шприц объемом 0,5 мл содержит 7,5 мг тирзепатида.

 

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

 

ТИРВЕЛЛА, 10 мг, раствор для подкожного введения

 

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 20 мг тирзепатида.

 

Каждый шприц объемом 0,5 мл содержит 10 мг тирзепатида.

 

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

 

ТИРВЕЛЛА, 12,5 мг, раствор для подкожного введения

 

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 25 мг тирзепатида.

 

Каждый шприц объемом 0,5 мл содержит 12,5 мг тирзепатида.

 

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

 

ТИРВЕЛЛА, 15 мг, раствор для подкожного введения

 

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 30 мг тирзепатида.

 

Каждый шприц объемом 0,5 мл содержит 15 мг тирзепатида.

 

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

 

* Тирзепатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1Р) и рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП-Р), произведенным химическим синтезом.

 

Перечень вспомогательных веществ

 

Натрия хлорид

 

Динатрия гидрофосфат гептагидрат

 

0,2 М раствор натрия гидроксида или

 

0,2 М раствор хлороводородной кислоты (для коррекции рН)

 

Вода для инъекций

 

Прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтого цвета.

Средства для лечения сахарного диабета; гипогликемические средства, кроме инсулинов; другие гипогликемические средства, кроме инсулинов

АТХ код 

A10BX16Тирзепатид

Механизм действия 

Тирзепатид является агонистом рецепторов ГИП и ГПП-1 длительного действия. Оба рецептора присутствуют на α- и β-эндокринных клетках поджелудочной железы, сердца, сосудистой системы, иммунных клетках (лейкоцитах), в кишечнике и почках. Рецепторы ГИП также присутствуют на адипоцитах.

 

Кроме того, рецепторы ГИП и ГПП-1 экспрессируются в областях мозга, участвующих в регуляции аппетита.

 

Тирзепатид обладает высокой селективностью в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 человека. Тирзепатид обладает высокой аффинностью к рецепторам как ГИП, так и ГПП-1. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГИП аналогична активности нативного гормона ГИП. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГПП-1 ниже по сравнению с нативным гормоном ГПП-1.

Контроль гликемии

Тирзепатид улучшает контроль гликемии за счет снижения концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи у пациентов с СД2 за счет нескольких механизмов.

Регуляция аппетита и энергетический обмен

Тирзепатид снижает массу тела и массу жира в организме. Механизмы, связанные с уменьшением массы тела и жировой массы, включают в себя снижение потребления пищи за счет регуляции аппетита. По данным клинических исследований, тирзепатид снижает потребление энергии и аппетит за счет усиления чувства сытости и насыщения, а также притупления чувства голода.

Фармакодинамические эффекты

Секреция инсулина

Тирзепатид повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе. Он обеспечивает глюкозозависимое усиление первой и второй фазы секреции инсулина.

В ходе клэмп-исследования (конфокальная лазерная эндомикроскопия) гипергликемии у пациентов с СД2 тирзепатид сравнивали с плацебо и селективным агонистом рецептора ГПП-1 семаглутидом в дозе 1 мг в отношении секреции инсулина. Тирзепатид в дозе 15 мг повышал скорость секреции инсулина первой и второй фазы на 466 и 302 % от исходного уровня соответственно. При применении плацебо изменений в скорости секреции инсулина в первой и второй фазах не наблюдалось.

Чувствительность к инсулину

Тирзепатид повышает чувствительность к инсулину.

Тирзепатид в дозе 15 мг повышал чувствительность всего организма к инсулину на 63 %, что измерялось по М-значению, показателю поглощения глюкозы тканями с применением гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода. М-значение при применении плацебо не изменялось.

Тирзепатид снижает массу тела у пациентов с ожирением и избыточной массой тела, а также у пациентов с СД2 (независимо от массы тела), что может способствовать повышению чувствительности к инсулину. Сокращение потребления пищи при применении тирзепатида способствует снижению массы тела. Снижение массы тела в основном обусловлено уменьшением жировой массы.

Концентрация глюкагона

Тирзепатид снижал концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи глюкозозависимым образом. Тирзепатид в дозе 15 мг снижал концентрацию глюкагона натощак на 28 % и AUC глюкагона после приема смешанной пищи на 43 % по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо.

Опорожнение желудка

Тирзепатид задерживает опорожнение желудка, что может замедлять поглощение глюкозы после еды и оказывать положительное влияние на постпрандиальную гликемию. Задержка опорожнения желудка, вызванная тирзепатидом, уменьшается в динамике.

Клиническая эффективность и безопасность

СД2

Безопасность и эффективность тирзепатида оценивали в ходе пяти глобальных рандомизированных контролируемых исследований III фазы (SURPASS 1–5), основной целью которых был контроль гликемии. В исследованиях приняли участие 6263 пациента с СД2, получавших терапию (4199 пациентов получали лечение тирзепатидом). Вторичные цели включали контроль массы тела, процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса, уровень глюкозы в сыворотке натощак и процент пациентов, достигших целевого показателя гликированного гемоглобина (HbA1c). Во всех пяти исследованиях III фазы оценивался тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг. Все пациенты, получавшие тирзепатид, начинали лечение с дозы 2,5 мг в течение 4 недель. Затем дозу тирзепатида увеличивали на 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы.

 

В качестве основной цели в ходе всех исследований лечение тирзепатидом продемонстрировало устойчивое, статистически значимое и клинически значимое снижение уровня HbA1с по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с лечением плацебо или активным контрольным лечением (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларгин) на период до 1 года. В одном из исследований указанные эффекты сохранялись до 2 лет. Также было продемонстрировано статистически значимое и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Результаты исследований III фазы представлены ниже на основе полученных данных о лечении без применения неотложной терапии в модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT), состоящей из всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата, за исключением пациентов, прекративших лечение в рамках исследования вследствие ошибочного включения в исследование.

 

SURPASS-1 – Монотерапия

 

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 478 пациентов с неадекватным контролем гликемии с помощью диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 54 года, 52 % составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 5 лет, а средний ИМТ – 32 кг/м2 (табл. 2, рис. 1).

 

Таблица 2. SURPASS-1: результаты на 40-й неделе

см. инструкцию

SURPASS-2 – Комбинированная терапия с метформином

В открытом двойном слепом исследовании с использованием препарата сравнения (в отношении назначения дозы тирзепатида) в течение 40 недель 1879 пациентов были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или семаглутида в дозе 1 мг один раз в неделю, в обеих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, 47 % составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 9 лет, а средний ИМТ – 34 кг/м2 (табл. 3, рис. 2).

 

Таблица 3. SURPASS-2: результаты на 40-й неделе

см. инструкцию

SURPASS-3 – Комбинированная терапия с метформином с SGLT2i или без него

В открытом исследовании с активным препаратом сравнения в течение 52 недель 1444 пациента были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или препарата инсулин деглудек, в обеих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином, с SGLT2i или без него. У 32 % пациентов применялся SGLT2i на исходном уровне. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 8 лет, средний ИМТ – 34 кг/м2, средний возраст – 57 лет, 56 % из них составляли мужчины.

Пациенты, получавшие препарат инсулин деглудек, начинали с дозы 10 единиц в сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин деглудек на 52-й неделе составила 49 единиц в сутки (табл. 4, рис. 3).

Таблица 4. SURPASS-3: результаты на 52-й неделе

см. инструкцию

Непрерывный мониторинг глюкозы

При оценке 24-часовых профилей глюкозы у 243 пациентов, регистрируемых с помощью слепого непрерывного мониторинга глюкозы, было показано, что у пациентов, получавших тирзепатид в течение 52 недель (в дозе 10 мг и 15 мг), продолжительность удержания уровня значения глюкозы в нормальном диапазоне (71–140 мг/дл, 3,9–7,8 ммоль/л) была значимо выше, чем у пациентов, получавших инсулин деглудек (73 и 48 % соответственно).

 

SURPASS-4 – Комбинированная терапия с 1–3 пероральными противодиабетическими лекарственными средствами: метформином, препаратами сульфонилмочевины или SGLT2i

В открытом исследовании с активным препаратом сравнения продолжительностью до 104 недель (основная конечная точка – 52 недели) 2002 пациента с СД2 и повышенным риском сердечно-сосудистых явлений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или препарата инсулин гларгин один раз в день на фоне приема метформина (95 %), и/или сульфонилмочевины (54 %), и/или SGLT2i (25 %). На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 12 лет, средний ИМТ – 33 кг/м2, средний возраст – 64 года, 63 % из них составляли мужчины. Пациенты, получавшие препарат инсулин гларгин, начинали применение с дозы 10 единиц в сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин гларгин на 52-й неделе составила 44 единиц в сутки (табл. 5, рис. 4).

 

Таблица 5. SURPASS-4: результаты на 52-й неделе

см. инструкцию

SURPASS-5 – Комбинированная терапия с титрованным базальным инсулином, с приемом метформина или без него

 

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 475 пациентов с несоответствующим контролем гликемии, принимавшие препарат инсулин гларгин на фоне приема метформина или без него, были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо. Дозы препарата инсулин гларгин корректировались с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 13 лет, средний ИМТ – 33 кг/м2, средний возраст – 61 год, 56 % из них составляли мужчины. Общая расчетная медианная доза препарата инсулин гларгин на исходном уровне составляла 34 единицы в сутки. Средняя доза препарата инсулин гларгин на 40-й неделе составила 38, 36, 29 и 59 единиц в сутки для тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо соответственно (табл. 6, рис. 5).

Таблица 6. SURPASS-5: результаты на 40-й неделе

см. инструкцию

Контроль массы тела

 

В трех международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4) проводилась оценка эффективности и безопасности тирзепатида в отношении контроля веса в сочетании со снижением потребления калорий и повышением физической активности у пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или избыточной массой тела (ИМТ от ≥27 кг/м2 до <30 кг/м2) и по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом (например, дислипидемия, которую лечат или не лечат, гипертензия, обструктивное апноэ сна или сердечно-сосудистые заболевания), а также с преддиабетом или нормогликемией, но без СД2. В исследования было включено 3900 взрослых пациентов, из которых 2518 по результатам рандомизации получали тирзепатид.

Терапия тирзепатидом продемонстрировала клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с плацебо. Кроме того, в исследовании SURMOUNT-1 более высокий процент пациентов достигал снижения веса ≥5, ≥10, ≥15 и ≥20 % при применении тирзепатида по сравнению с плацебо.

Эффективность и безопасность тирзепатида для контроля веса у пациентов с СД2 оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (SURMOUNT-2) и в подгруппе пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 в рамках пяти рандомизированных исследований III фазы (SURPASS 1–5). В эти исследования были включены 6330 пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 (4249 рандомизированы для лечения тирзепатидом). В исследовании SURMOUNT-2 лечение тирзепатидом продемонстрировало клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с группой плацебо. Доля пациентов, достигших ≥5, ≥10, ≥15 и ≥20 % снижения веса при лечении тирзепатидом, была значимо больше по сравнению с таковой в группе плацебо. Анализ подгрупп пациентов с ожирением или избыточным весом в исследованиях SURPASS (составляющих 86 % от общей популяции исследований SURPASS 1–5) показал устойчивое снижение веса, а также более высокий процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса по сравнению с активным препаратом сравнения/плацебо.

 

Во всех исследованиях SURMOUNT использовалась та же схема повышения дозы тирзепатида, что и в исследовании SURPASS (начиная с 2,5 мг в течение 4 недель, затем доза препарата увеличивалась с шагом 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы).

SURMOUNT-1

В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 72 недель приняли участие 2539 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или избыточным весом (ИМТ от ≥27 кг/м2 до <30 кг/м2) и по крайней мере c одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела. Пациенты были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо. Всем пациентам была рекомендована диета с пониженным содержанием калорий и повышенная физическая активность на протяжении всего исследования. На начало исследования средний возраст пациентов составлял 45 лет, доля женщин – 67,5 %, доля пациентов с преддиабетом – 40,6 %. Средний ИМТ в начале исследования составлял 38 кг/м2 (табл. 7, рис. 6).

 

Таблица 7. SURMOUNT-1: результаты на 72-й неделе

см. инструкцию

В исследовании SURMOUNT-1 дозы тирзепатида по 5 мг, 10 мг и 15 мг для разных пациентов приводили по сравнению с плацебо к значительному улучшению систолического артериального давления (–8,1 мм рт.ст. в сравнении с –1,3 мм рт.ст.), показателей триглицеридов (–27,6 % в сравнении с –6,3 %), холестерина липопротеинов низкой плотности (–11,3 % в сравнении с –1,8 %), холестерина липопротеинов высокой плотности (7,9 % в сравнении с 0,3 %) и концентрации инсулина натощак (–46,9 % в сравнении с –9,7 %).

Среди пациентов с преддиабетом на исходном уровне (n=1032) в исследовании SURMOUNT-1 95,3 % пациентов, получавших тирзепатид, пришли к нормогликемии на 72-й неделе по сравнению с 61,9 % пациентов в группе плацебо.

SURMOUNT-2

В 72-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 938 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от 27 кг/м2 до <30 кг/м2) и СД2 были рандомизированы в группу с применением тирзепатида в дозе 10 мг или 15 мг один раз в неделю или в группу плацебо. Пациенты, имеющие уровень HbA1c 7–10 %, включенные в исследование, получали лечение либо только диетой и физическими упражнениями, либо одним или несколькими пероральными антигипергликемическими препаратами. Всем пациентам было рекомендовано снижение калорийности рациона и увеличение физической активности на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов составил 54 года, 51 % – женщины. Средний ИМТ в начале исследования был 36,1 кг/м2 (табл. 8, рис. 7).

Таблица 8. SURMOUNT-2: результаты на 72-й неделе

см. инструкцию

В исследовании SURMOUNT-2 в группах пациентов, получавших тирзепатид в дозах 10 мг и 15 мг, наблюдалось значительное улучшение показателей систолического артериального давления (–7,2 мм рт.ст. против –1,0 мм рт.ст.), показателей триглицеридов (–28,6 % против –5,8 %), липопротеинов низкой плотности (–6,6 % против 2,3 %) и липопротеинов высокой плотности (8,2 % против 1,1 %) по сравнению с плацебо.

SURMOUNT-3

В рамках 84-недельного исследования 806 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) или с избыточным весом (ИМТ от >27 кг/м2 до <30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, в течение 12 недель перед исследованием участвовали в подготовительном этапе, включающем низкокалорийную диету (1200–1500 ккал в день), повышенную физическую активность и частое консультирование по вопросам пищевого поведения. По окончании 12-недельного подготовительного периода 579 пациентов, достигших снижения веса более чем на 5,0 %, были рандомизированы в группу тирзепатида в максимально переносимой дозе (МПД) 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо в течение 72 недель (двойное слепое исследование). Пациенты соблюдали диету с пониженным содержанием калорий и повышенной физической активностью на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов на момент рандомизации составлял 46 лет, 63 % – женщины. Средний ИМТ на момент рандомизации составлял 35,9 кг/м2 (табл. 9, рис. 8).

Таблица 9. SURMOUNT-3: результаты на 72-й неделе

см. инструкцию

SURMOUNT-4

В 88-недельном исследовании с участием 783 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от >27 кг/м2 до <30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, были включены в 36-недельный подготовительный период, включающий терапию тирзепатидом.

 

В начале подготовительного периода средняя масса тела пациентов составляла 107,0 кг, а средний ИМТ – 38,3 кг/м2. В конце подготовительного периода 670 пациентов, достигших МПД тирзепатида в дозе 10 мг или 15 мг, были рандомизированы для продолжения лечения тирзепатидом один раз в неделю или перехода на плацебо в течение 52 недель (двойная слепая фаза). На протяжении всего исследования пациенты получали рекомендации по снижению калорийности рациона и увеличению физической активности.

 

На момент рандомизации (36-я неделя) средний возраст пациентов составлял 49 лет, 71 % – женщины. Средняя масса тела на момент рандомизации составляла 85,2 кг, а средний ИМТ – 30,5 кг/м2.

 

Пациенты, продолжившие лечение тирзепатидом в течение дополнительных 52 недель (в общей сложности до 88 недель), сохранили и продолжили снижение веса после первоначального снижения веса, достигнутого в течение 36 недель подготовительной фазы. Снижение веса было более значительным и клинически значимым по сравнению с группой плацебо, в которой наблюдалось значительное восстановление массы тела, потерянной во время подготовительной фазы (табл. 10, рис. 9). Тем не менее, наблюдаемая средняя масса тела пациентов, получавших плацебо, на 88-й неделе была ниже, чем в начале подготовительной фазы (см. рис. 9).

 

Таблица 10. SURMOUNT-4: результаты на 88-й неделе

см. инструкцию

Риск восстановления веса до уровня >95 % от исходного веса (неделя 0) на 88-й неделе исследования

Анализ времени до наступления события показал, что продолжение лечения тирзепатидом в течение двойного слепого периода снижало риск возвращения к массе тела более 95 %, наблюдавшейся на неделе 0, для тех, кто уже потерял не менее 5 % с недели 0, примерно на 99 % по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,013 [95 % ДИ, 0,004–0,046]; p <0,001).

Влияние на состав тканей организма

Изменения в составе тканей организма оценивали в дополнительном исследовании SURMOUNT-1 методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА).

Результаты исследования методом ДЭРА показали, что применение тирзепатида сопровождалось более значительным снижением жировой массы по сравнению с безжировой массой тела, что привело к улучшению состава тканей организма в сравнении с плацебо через 72 недели. Более того, снижение общей жировой массы сопровождалось уменьшением количества висцерального жира. Данные результаты позволяют утверждать, что снижение общей массы тела главным образом связано с уменьшением количества жировой ткани, в том числе висцерального жира.Улучшение физического функционирования

У пациентов с ожирением или избыточным весом без диабета, получавших тирзепатид, были продемонстрированы небольшие улучшения качества жизни, связанные со здоровьем, включая физическое функционирование. Улучшения у пациентов, принимавших тирзепатид, были более значительными, чем у получавших плацебо. Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с использованием общего Краткого опросника для оценки состояния здоровья 36v2 (SF-36v2).

Обследование сердечно-сосудистой системы

Сердечно-сосудистый риск оценивали посредством метаанализа пациентов, имевших по крайней мере одно тяжелое нежелательное сердечно-сосудистое явление (ТНССЯ).

Составная конечная точка ТНССЯ-4 включала смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии.

Согласно результатам первичного метаанализа регистрационных исследований II и III фазы у пациентов с СД2 всего 116 пациентов (тирзепатид: 60 [n=4410]; все препараты сравнения: 56 [n=2169]) прошли по крайней мере одно обследование с подтверждением ТНССЯ-4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с несколькими препаратами сравнения (ЧСС: 0,81; ДИ: от 0,52 до 1,26).

Дополнительный анализ был проведен специально для исследования SURPASS-4, включавшего пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Все 109 пациентов (тирзепатид: 47 [n=995]; инсулин гларгин: 62 [n=1000]) прошли по крайней мере одну экспертизу с подтверждением ТНССЯ-4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с препаратом инсулин гларгин (ЧСС: 0,74; ДИ: от 0,51 до 1,08).

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы по контролю массы тела (SURMOUNT 1–3) в общей сложности у 27 пациентов произошло как минимум одно подтвержденное ТНССЯ (тирзепатид: 17 [n=2806]; плацебо: 10 [n=1250]); частота событий была одинаковой для плацебо и тирзепатида.

Артериальное давление

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с СД2 применение тирзепатида приводило к снижению систолического и диастолического артериального давления в среднем на 6–9 мм рт.ст. и на 3–4 мм рт.ст. соответственно. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось среднее снижение систолического и диастолического артериального давления на 2 мм рт.ст. по каждому показателю.

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы по контролю массы тела (SURMOUNT 1–3) лечение тирзепатидом привело к среднему снижению систолического и диастолического артериального давления на 7 мм рт.ст. и 4 мм рт.ст. соответственно. У пациентов, получавших плацебо, среднее снижение систолического и диастолического артериального давления составило <1 мм рт.ст.

 

Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак

 

В исследованиях SURPASS 1–5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от –2,4 ммоль/л до –3,8 ммоль/л). Значительное снижение глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем можно было наблюдать уже через 2 недели. Дальнейшее улучшение уровня глюкозы в крови натощак наблюдалось до 42 недель, затем сохранялось в течение самого длительного периода исследования – 104 недель.

 

Постпрандиальный уровень глюкозы

 

В исследованиях SURPASS 1–5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению среднего уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи (среднее значение трех основных приемов пищи в день) по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от –3,35 ммоль/л до –4,85 ммоль/л).Триглицериды

 

В исследованиях SURPASS 1–5 тирзепатид в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 15–19, 18–27 и 21–25 % соответственно.

 

В рамках исследования в течение 40 недель тирзепатид в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке на 19, 24 и 25 % соответственно в сравнении со снижением на 12 % при применении семаглутида в дозе 1 мг.

 

В рамках плацебо-контролируемого исследования III фазы в течение 72 недель у пациентов с ожирением или избыточной массой тела без СД2 лечение тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводило к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 24, 27 и 31 % соответственно в сравнении со снижением на уровне 6 % при применении плацебо.

 

Доля пациентов, достигших уровня HbA1c <5,7 % без клинически значимой гипогликемии

 

В четырех исследованиях без сочетания тирзепатида с базальным инсулином (SURPASS 1–4) от 93,6 до 100 % пациентов достигли нормальной гликемии HbA1c <5,7 % (≤39 ммоль/моль), визит в первичной конечной точке с лечением тирзепатидом проходил без клинически значимой гипогликемии. В исследовании SURPASS-5 у 85,9 % пациентов, принимавших тирзепатид и достигших уровня HbA1c <5,7 % (<39 ммоль/моль), не имелось клинически значимой гипогликемии.

 

Возраст, пол, раса

 

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, а также исходный ИМТ, HbA1c, продолжительность диабета и уровень нарушения функции почек не влияли на эффективность тирзепатида при лечении СД2.

 

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, исходный ИМТ, а также наличие или отсутствие преддиабета не влияли на эффективность тирзепатида в отношении контроля веса.

 

Тирзепатид состоит из 39 аминокислот и имеет присоединенный компонент жирной двухосновной кислоты C20, который обеспечивает связывание альбумина и продлевает период полувыведения.

 

см. инструкцию

 

В исследованиях репродуктивной токсичности было показано, что тирзепатид вызывал замедление роста плода и отклонения развития плода при воздействии в дозе ниже максимально рекомендуемой для человека по показателю AUC. У потомства наблюдалось увеличение частоты возникновения деформаций внешних, внутренних органов и скелета, а также изменения в развитии внутренних органов и скелета. У крыс и кроликов наблюдалось сокращение роста плода. Все негативные проявления в отношении репродуктивной функции наблюдались при приеме токсичных доз, кратно превышающих терапевтические.

Препарат ТИРВЕЛЛА показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2) и контроля массы тела. СД2 Препарат ТИРВЕЛЛА показан для лечения взрослых с плохо контролируемым

СД2

в качестве дополнения к диете и физической активности:

в виде монотерапии, если метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказаний;

в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения СД2.

Контроль массы тела

Препарат ТИРВЕЛЛА показан в качестве дополнительной терапии при соблюдении диеты с пониженным содержанием калорий и увеличении физической активности для снижения массы тела и контроля массы тела у взрослых старше 18 лет с исходным индексом массы тела (ИМТ):

≥30 кг/м2 (ожирение);

или

от ≥27 кг/м2 до <30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания (например, гипертензия, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистые заболевания, преддиабет или СД2).

Гиперчувствительность к тирзепатиду или к любому из вспомогательных веществ.

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в анамнезе, в том числе семейном.

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2-го типа.

Сахарный диабет 1-го типа (СД1).

Диабетический кетоацидоз.

Беременность

Данные о применении тирзепатида беременными женщинами отсутствуют или ограниченны. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Тирзепатид не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют средства контрацепции.

Лактация

Информация о выделении тирзепатида с грудным молоком отсутствует. Не может быть исключен риск для новорожденного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии тирзепатидом/воздержании от нее, исходя из пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность 

Действие тирзепатида на фертильность у людей неизвестно. Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого вредного воздействия на фертильность.

Режим дозирования

Начальная доза тирзепатида составляет 2,5 мг один раз в неделю. Через 4 недели дозу следует увеличить до 5 мг один раз в неделю. При необходимости увеличение дозы может производиться с шагом 2,5 мг минимум через 4 недели применения текущей дозы.

Неделя Доза

1-я – 4-я 2,5 мг один раз в неделю

5-я – 8-я 5 мг один раз в неделю

9-я – 12-я 7,5 мг один раз в неделю

13-я – 16-я 10 мг один раз в неделю

17-я – 20-я 12,5 мг один раз в неделю

21-я – 24-я 15 мг один раз в неделю

Рекомендуемые поддерживающие дозы составляют 5 мг, 10 мг и 15 мг.

Максимальная доза составляет 15 мг один раз в неделю.

При добавлении тирзепатида к применяемому метформину и/или ингибитору натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2i) текущую дозу метформина и/или SGLT2i не требуется корректировать.

 

При добавлении тирзепатида к существующей терапии производными сульфонилмочевины и/или инсулина можно рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы сульфонилмочевины и инсулина. Рекомендуется поэтапный подход к снижению инсулина.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарат следует ввести как можно быстрее в течение 4 дней с момента запланированного введения дозы. Если прошло более 4 дней, следует пропустить пропущенную дозу и ввести следующую дозу в запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

 

При необходимости день еженедельного введения можно изменить при условии, что между двумя введениями препарата разница составляет не менее чем 3 дня.

 

Особые группы пациентов

 

Лица пожилого возраста

 

Коррекции дозы тирзепатида у пациентов пожилого возраста не требуется. Доступны ограниченные данные о применении тирзепатида у пациентов в возрасте ≥85 лет.

 

Возраст, пол, раса, масса тела

 

Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы или массы тела не требуется.Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, включая терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН), не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и ТПН ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен. Следует проявлять осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом.

Дети

Безопасность и эффективность тирзепатида у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

 

 

Препарат вводят подкожно в область живота, бедра или плеча. Препарат можно вводить в любое время суток, независимо от приема пищи. Область для инъекции следует менять при каждом введении. Если пациенту также вводится инсулин, ему следует ввести инъекцию тирзепатида в другую область для инъекции.

 

Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть обучены технике подкожных инъекций перед введением тирзепатида.

 

Перед введением тирзепатида пациентам необходимо внимательно ознакомиться с прилагаемой в листке-вкладыше инструкцией по применению.

 

Инструкция по самостоятельному выполнению подкожной инъекции препарата ТИРВЕЛЛА с помощью предварительно наполненного шприца (без автоинжектора)

1. Защитный колпачок.

2. Поршень.

3. Упор для пальцев.

4. Съемный упор для пальцев.

Техника подкожного введения

1. Тщательно вымойте руки с мылом. Высушите их.

2. Достаньте шприц из упаковки и проверьте:

срок годности (срок хранения), указанный на картонной упаковке и шприце;

внешний вид раствора (прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтого цвета);

наличие признаков нарушения целостности упаковки или повреждения шприца.

3. Наденьте на шприц съемный упор для пальцев.

4. Примите удобное положение сидя или лежа. Выберите место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Оптимальный участок для инъекций ? 5 см ниже пупка, справа или слева, бедро или плечо.

Предпочтительно вводить препарат поочередно в правую или левую области живота, бедро или плечо (это поможет уменьшить травмирование кожи в месте инъекции). Если введение препарата в какое-либо из указанных мест невозможно, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

5. Протрите место инъекции спиртовой салфеткой.

6. Снимите защитный колпачок со шприца.

Уберите защитный колпачок.

Держите шприц вертикально, так, чтобы игла была направлена вверх.

Аккуратно нажимайте на шток поршня до тех пор, пока нижняя часть поршня не окажется на линии объема, назначенного врачом.

Протрите вытекшие излишки препарата салфеткой.

Шприц готов к использованию.

Важно!

Не прикасайтесь к игле после снятия защитного колпачка и не допускайте контакта открытой иглы с любыми поверхностями.

Допускается появление в шприце пузырьков воздуха, не следует удалять их из шприца перед инъекцией, так как часть препарата может быть потеряна.

7. Протертое спиртовой салфеткой место инъекции соберите в складку. Собранную складку кожи необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения раствора.

8. Удерживайте шприц в ведущей руке над приподнятым участком кожи под углом 90 градусов. Воткните иглу в кожу быстрым плавным толкающим движением. (Если количество подкожного жира невелико, можно выполнять инъекцию под углом 45 градусов.)

9. Введите все содержимое шприца под кожу, нажимая на поршень, пока он не упрется в верхнюю часть цилиндра шприца. Затем аккуратно удалите иглу и прижмите место инъекции тампоном, смоченным спиртом.

Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

10. После выполнения инъекции иглу необходимо закрыть защитным колпачком.

11. Шприц необходимо утилизировать в соответствии с обычной процедурой утилизации медицинских отходов.

 

Инструкция по самостоятельному выполнению подкожной инъекции препарата ТИРВЕЛЛА с помощью предварительно наполненного шприца с автоинжектором

1. Подготовка к применению

Тщательно вымойте руки с мылом. Высушите их.

Проверьте срок годности (срок хранения), указанный на картонной упаковке и автоинжекторе, внешний вид раствора (прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтого цвета), наличие признаков нарушения целостности упаковки/автоинжектора.

Примите удобное положение сидя или лежа. Выберите место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Оптимальный участок для инъекций ? 5 см ниже пупка, справа или слева, бедро или плечо.

Предпочтительно вводить препарат поочередно в правую или левую области живота, бедро или плечо (это поможет уменьшить травмирование кожи в месте инъекции). Если введение препарата в какое-либо из указанных мест невозможно, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Автоинжектор не встряхивайте. Непосредственно перед инъекцией одной рукой с небольшим усилием снимите колпачок с автоинжектора. Не прокручивайте колпачок!

2. Выполнение инъекции

Протрите место инъекции спиртовой салфеткой.

Одной рукой возьмите складку кожи, обработанную спиртовой салфеткой, и удерживайте в течение всей процедуры инъекции.

В другую руку возьмите автоинжектор, удерживая его за корпус. Плотно прижмите автоинжектор к коже под углом 90 градусов и удерживайте его плотно прижатым в течение всей процедуры инъекции.

Надавливание автоинжектором на поверхность кожной складки приведет к введению препарата. Следите за введением препарата по движению поршня в зоне контроля.

Когда вся доза препарата введена, поршень будет полностью опущен, что будет сопровождаться соответствующим звуком.

После окончания инъекции извлеките автоинжектор, игла автоматически закроется защитным цилиндром.

После окончания инъекции прижмите место инъекции тампоном, смоченным спиртом.

Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

3. Утилизация

Наденьте защитный колпачок и утилизируйте инжектор. Повторное использование инжектора невозможно, он будет заблокирован.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

 

Резюме профиля безопасности

В 10 завершенных исследованиях III фазы 7925 пациентов получали тирзепатид отдельно или совместно с другими глюкозоснижающими препаратами. Наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями были желудочно-кишечные расстройства. Данные нежелательные реакции в целом имели преимущественно легкую или умеренную степени тяжести. Частота возникновения тошноты, диареи и рвоты была выше при повышении дозы и снижалась с течением времени.

Табличное резюме нежелательных реакций

см. инструкцию

Таблица 1. Нежелательные явления, зарегистрированные во время применения тирзепатида

см. инструкция

Данные из пострегистрационных исследований.

 

* Определение гипогликемии описано в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

 

а Утомляемость включает в себя такие понятия, как усталость, астения, недомогание и вялость.

 

1 Нежелательная реакция, которая наблюдается только у пациентов с СД2.

 

2 Нежелательная реакция, которая в основном наблюдалась у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, с СД2 или без него.

 

3 В исследованиях по контролю массы тела частота встречаемости – очень часто; в исследованиях СД2 – часто.

 

4 В исследованиях по контролю массы тела частота встречаемости – часто; в исследованиях СД2 – нечасто.

 

Описание отдельных нежелательных реакций

 

Реакции гиперчувствительности

 

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований СД2 сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид, иногда тяжелых (например, крапивница и экзема); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 3,2 % пациентов, получавших тирзепатид, в сравнении с 1,7 % пациентов, получавших плацебо. При применении тирзепатида о случаях анафилактической реакции и ангионевротическом отеке сообщалось редко.

 

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него, иногда тяжелых (например, сыпь и дерматит); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5,0 % пациентов, принимавших тирзепатид, в сравнении с 2,3 % пациентов, принимавших плацебо.

 

Гипогликемия у пациентов с СД2

 

Исследования по СД2

 

Клинически значимая гипогликемия (уровень глюкозы в крови <3,0 ммоль/л (<54 мг/дл)) или тяжелая гипогликемия (требующая помощи другого лица) наблюдалась у 10–14 % (0,14–0,16 явления/пациент-год) пациентов при применении тирзепатида, добавляемого к препаратам сульфонилмочевины, и у 14–19 % (0,43–0,64 явления/пациент-год) пациентов при добавлении тирзепатида к базальному инсулину.

 

Частота клинически значимых случаев гипогликемии при применении тирзепатида в виде монотерапии или совместно с другими пероральными противодиабетическими препаратами составляла до 0,04 явления/пациент-год.

 

В клинических исследованиях III фазы у 10 (0,2 %) пациентов отмечено 12 эпизодов тяжелой гипогликемии. Из этих 10 пациентов 5 (0,1 %) пациентов получали терапию препаратом инсулин гларгин или сульфонилмочевиной, у каждого пациента было по одному эпизоду.

 

Исследования по контролю массы тела

 

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы контроля массы тела были зарегистрированы случаи гипогликемии (уровень глюкозы в крови <3,0 ммоль/л (<54 мг/дл)) у 4,2 % пациентов, получавших тирзепатид, и у 1,3 % пациентов, получавших плацебо. В данном исследовании у пациентов, получавших тирзепатид в комбинации с препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), частота гипогликемии была выше (10,3 %) по сравнению с пациентами, получавшими тирзепатид и не получавшими сульфонилмочевину (2,1 %).

 

Ни одного случая тяжелой степени гипогликемии зарегистрировано не было.

 

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

 

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы частота желудочно-кишечных расстройств увеличивалась в зависимости от дозы применения тирзепатида в дозе 5 мг (37,1 %), 10 мг (39,6 %) и 15 мг (43,6 %) в сравнении с плацебо (20,4 %). Тошнота наблюдалась у 12,2, 15,4 и 18,3 % по сравнению с 4,3 %, а диарея – у 11,8, 13,3 и 16,2 % по сравнению с 8,9 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (74 %) или умеренной (23,3 %) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике. В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (3,0 %), 10 мг (5,4 %) и 15 мг (6,6 %), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,4 %).

 

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него показатели желудочно-кишечных расстройств повышались при применении тирзепатида в дозе 5 мг (51,3 %), 10 мг (55,2 %) и 15 мг (55,6 %) в сравнении с плацебо (28,5 %). Тошнота наблюдалась у 22,1, 28,8 и 27,9 % по сравнению с 8,3 %, а диарея у 16,9, 19,3 и 21,7 % по сравнению с 8,0 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (63 %) или умеренной (32,6 %) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике. В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (2,0 %), 10 мг (4,5 %) и 15 мг (4,3 %), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,5 %).

 

Нежелательные реакции со стороны желчного пузыря

 

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него общая частота развития холецистита и острого холецистита составила 0,5 и 0 % для принимавших тирзепатид и плацебо соответственно. По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него об остром заболевании желчного пузыря сообщили 1,6 % пациентов, принимавших тирзепатид, и 1,0 % пациентов, принимавших плацебо. Эти острые явления в желчном пузыре были прямо пропорциональны снижению веса.

 

Иммуногенность

 

У 5025 пациентов, получавших тирзепатид, в клинических исследованиях III фазы при СД2 оценивали наличие антител к лекарственному препарату (АЛП). Из них у 51,1 % развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 38,3 % обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 1,9 и 2,1 % имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1 соответственно, а у 0,9 и 0,4 % имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно.

 

Данных об изменении фармакокинетических параметров или влиянии на эффективность тирзепатида, связанном с развитием АЛП, получено не было.

 

У 6206 пациентов, получавших тирзепатид, с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него в клинических исследованиях III фазы оценивалось наличие АЛП. Из них у 56,1 % развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 43,1 % обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 2,2 и 2,4 % имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,8 и 0,3 % имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно.

 

Частота сердечных сокращений

 

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 3–5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение ЧСС у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.

 

Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной ЧСС >20 ударов в минуту в течение двух или более последовательных визитов, составил 2,1; 3,8 и 2,9 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с 2,1 % при применении плацебо.

 

Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида в сравнении с плацебо (среднее увеличение от 1,4 мс до 3,2 мс и среднее уменьшение на 1,4 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,8; 2,1; 3,7 и 3 % соответственно) не наблюдалось.

 

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение ЧСС на 3–5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение ЧСС у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.

 

Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной ЧСС >20 ударов в минуту в течение двух или более последовательных визитов, составил 1,0; 2,4 и 3,3 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с 0,7 % при применении плацебо. Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида и плацебо (среднее увеличение от 0,3 до 1,3 мс и на 0,6 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,9; 3,1; 3,6 и 3,3 % соответственно) не наблюдалось.

 

Реакции в месте введения

 

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (3,2 %) по сравнению с плацебо (0,4 %).

 

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м2 при СД2 или без него частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (7,2 %) по сравнению с плацебо (1,8 %).

 

В исследованиях III фазы наиболее распространенными признаками и симптомами реакций в месте введения являлись эритема и зуд. Максимальная тяжесть реакций в месте введения у пациентов была легкой (91 %) или умеренной (9 %). Реакции в месте введения не были расценены как серьезные.

 

Ферменты поджелудочной железы

 

В ходе плацебо-контролируемых исследований СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 33 до 38 % и липазы от 31 до 42 % по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амила