Валацикловир-Тева (табл. п. плен. о. 500 мг № 42) Тева Фармацевтические Предприятия Лтд Израиль Тева Фармасьютикал Воркс Прайвэт Лимитед Компани Венгрия в аптеках Тавды

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-№(002176)-(РГ-RU)
Дата регистрации: Дата переоформления:	17.04.2023  31.07.2023
Дата окончания действия:	17.04.2028
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Тева Фармацевтические Предприятия Лтд. - Израиль
Торговое наименование лекарственного препарата:	Валацикловир-Тева
Международное непатентованное или химическое наименование:	Валацикловир

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	500 мг	2 года	При температуре не выше 30 град.
		10 шт. - блистеры - пачки картонные (10 шт.) - По рецепту 14 шт. - блистеры (3 шт.) - пачки картонные (42 шт.) - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Тева Фармасьютикал Воркс Прайвэт Лимитед Компани	Pallagi ut. 13, Debrecen, 4042, Hungary	Венгрия
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Тева Фармасьютикал Воркс Прайвэт Лимитед Компани	Pallagi ut. 13, Debrecen, 4042, Hungary	Венгрия
3	Производитель (готовой ЛФ)	Тева Фармасьютикал Воркс Прайвэт Лимитед Компани	Pallagi ut. 13, Debrecen, 4042, Hungary	Венгрия
4	Выпускающий контроль качества	Тева Фармасьютикал Воркс Прайвэт Лимитед Компани	Pallagi ut. 13, Debrecen, 4042, Hungary	Венгрия

 

Фармако-терапевтическая группа
противовирусное средство системного действия; противовирусное средство прямого действия; нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы

 

Код АТХ	АТХ
J05AB11	Валацикловир

 

Торговое наименование препарата
Валганцикловир-Тева

Международное непатентованное наименование
Валганцикловир

Лекарственная форма

Таблетки

Состав
В 1 таблетке содержится:

активное вещество: валганцикловира гидрохлорид 496,30 мг (валганцикловир 450,00 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 70,00 мг; маннитол 86,23 мг; кремния диоксид коллоидный 3,40 мг; кросповидон (тип А) 10,05 мг; магния стеарат 4,02 мг;

оболочка: Опадрай II 32К54870 розовый: гипромеллоза-15сР/НРМС2910 (Е464) 10,720 мг; лактозы моногидрат 6,700 мг; титана диоксид (Е171) 6,218 мг; триацетин (Е1518) 2,948 мг; краситель железа оксид красный (Е172) 0,214 мг.

Описание
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с фаской и гравировкой "93" на одной стороне и "5465" на другой.

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средство

Код АТХ
J05AB14

Фармакодинамика:
Механизм действия

Противовирусный препарат. Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), Herpes simplex типа 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella zoster и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата. который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и Herpes simplex, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет соответственно 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем:

1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;

2) включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 0,14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.

Эффективность

Лечение ЦМВ ретинита. Применение валганцикловира в индукционной терапии у пациентов с ЦМВ-ретинитом имеет одинаковую клиническую эффективность по сравнению с внутривенным (в/в) введением рекомендованных доз ганцикловира. эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) ганцикловира коррелирует с продолжительностью периода времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции. Частота ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 12,1% у пациентов, получавших валганцикловир в дозе 900 мг/сут и 15,2% - у пациентов, принимающих внутрь ганцикловир в дозе 1 г 3 раза в сутки с 10-й по 100-й день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловира появилась позже, чем в группе лечения ганцикловира. Частота острого отторжения в первые 6 месяцев была 29,7% у пациентов, получавших валганцкловир, и 36% - у пациентов, получавших ганцикловир. Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев 98,2% у пациентов, получавших валганцкловир до 100-го дня, и 98,1% у пациентов, получавших валганцкловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17,2% у пациентов, получавших валганцкловир до 100-го дня, и 11% у пациентов, получавших валганцкловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность. При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что может быть обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Лечение ЦМВ-ретинита. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов.

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов, принимающих валганцикловир, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь.

2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, принимающих валганцикловир, с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, принимающих ганцикловир внутрь.

Доклинические данные по безопасности.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках мышиной лимфомы и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Эти результаты соответствуют положительным результатам исследования канцерогенности ганцикловира на мышах. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном. Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека. Данные, полученные на модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проходит через плацентарный барьер, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.

Фармакокинетика:
Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также после трансплантации солидных органов.

Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после приема внутрь валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание. Валганцикловир является пролекарством ганцикловира. хорошо всасывающимся из желудочно-кишечного тракта, в стенке кишечника и печени быстро превращающимся в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и кратковременная. AUC24 и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира. Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема валганцикловира после приема пищи. Если валганцикловир применяют во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг. возрастает как средняя AUC24 (примерно на 30%). так и средняя Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время приема пищи.

Распределение. Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир. связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после в/в введения составлял 0,680±0,161 л/кг.

Метаболизм. Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира радиоактивность ни одного из метаболитов в кале или моче была не более 1-2%.

Выведение. Основным путем выведения валганцикловира. как и ганцикловира. является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью

Ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира. образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением Т1/2 в терминальной фазе. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира. образующегося из валганцикловира (при однократном приеме внутрь в дозе 900 мг после еды), равнялась примерно 60%, что совпадает с показателем в других пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим трансплантацию печени.

Показания:
Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИД;

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или другим компонентам препарата. Из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможны реакции перекрестной чувствительности;

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 500/мкл; число тромбоцитов менее 25000/мкл; концентрация гемоглобина менее 80 г/л;

КК менее 10 мл/мин;

Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска);

- детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых больных СПИДом).

С осторожностью:
Пациенты пожилого возраста (безопасность и эффективность не установлены).

Беременность и лактация:
Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.

Во время лечения препаратом Валганцикловир-Тева следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения препаратом Валганцикловир-Тева и не менее 90 дней после его окончания.

Безопасность валганцикловира при беременности у человека не установлена. При беременности следует избегать применения препарата Валганцикловир-Тева, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Пери- и постнатальное развитие при применении валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата Валганцикловир-Тева или прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Способ применения и дозы:
Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

Стандартный режим дозирования

Препарат Валганцикловир-Тева следует принимать внутрь во время приема пищи. Препарат Валганцикловир-Тева быстро и в значительной степени метаболизируется в ганцикловир. Биодоступность ганцикловира при приеме препарата Валганцикловир-Тева в 10 раз выше, чем в случае приема внутрь ганцикловира. поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования препарата Валганцикловир-Тева.

Терапия ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Валганцикловир-Тева составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ- ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, терапию начинают в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию по 200-е сутки посттрансплантационного периода.

Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, терапию начинают в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Особые указания по дозированию

У пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови или КК. Коррекцию дозы проводят в зависимости от КК, как показано в таблице ниже.

КК рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:

для мужчин = (140 - возраст) х масса тела (кг)/72 х (0,011 х концентрации креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л);

для женщин = 0,85 х показатель для мужчин.

КК (мл/мин)

Доза для индукционной терапии

Доза для поддерживающей терапии

Не менее 60

900 мг 2 раза в сутки

900 мг 1 раз в сутки

40-59

450 мг 2 раза в сутки

450 мг 1 раз в сутки

25-39

450 мг 1 раз в сутки

450 мг каждые 2 дня

10-24

450 мг каждые 2 дня

450 мг 2 раза в неделю

Пациентам на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин) не рекомендуется применять валганцикловир.

У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией, угнетением функции костного мозга, апластической анемией лечение не следует начинать, если АЧН менее 500/мкл или число тромбоцитов менее 25000/мкл, а также если концентрация гемоглобина ниже 80 г/л.

Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.

У пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность, т.к. эффективность и безопасность не установлены.

Детский возраст

Терапия ЦМВ-ретинита

Не рекомендуется применять таблетки препарата Валганцикловир-Тева у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность применения препарата Валганцикловир-Тева у данной возрастной группы не установлена.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Режим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 летне отличается от режима дозирования у взрослых. Таблетки препарата Валганцикловир-Тева не рекомендуются применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения препарата Валганцикловир-Тева у данной возрастной группы не установлена.

Побочные эффекты:
Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира. Валганцикловир после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные явления (НЯ), зарегистрированные при применении ганцикловира являются ожидаемыми при применении валганцикловира.

При терапии ЦМВ-ретинита у больных со СПИДом

Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при в/в введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самые частые НЯ были диарея, нейтропения и лихорадка. У пациентов, принимающих валганцикловир внутрь, чаще отмечались, кандидоз слизистой оболочки полости рта. головная боль и слабость, при применении ганцикловира в/в у пациентов чаще отмечались тошнота и НЯ в месте введения (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу №1).

Таблица №1. Доля пациентов (%) с отдельными НЯ при терапии ЦМВ-ретинита

Нежелательное явление

Лечение валганцикловиром внутрь (N=79)

Лечение ганцикловиром в/в (N=79)

Диарея

16%

10%

Кандидоз слизистой оболочки полости рта

11%

6%

Головная боль

9%

5%

Слабость

8%

4%

Тошнота

8%

14%

Флебит и тромбофлебит

-

6%

В таблице №2 представлены наиболее частые НЯ (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом валганцикловира) с частотой возникновения не менее 5%, полученные при лечении валганцикловиром либо у пациентов с ЦМВ-ретинитом. либо у пациентов после трансплантации солидных органов.

Наиболее частыми НЯ вне зависимости от серьезности, но связанными с приемом валганцикловира (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов с ЦМВ-ретинитом были нейтропения (21%), диарея (14%), тошнота (9%), анемия (14%).

При профилактике ЦМВ-ретинита у пациентов после трансплантации органов

В таблице 2 представлены нежелательные явления (вплоть до 28 дней после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата, с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием до 100-го дня посттрансплантационного периода.

Наиболее частые нежелательные реакции вне зависимости от серьезности, но, по мнению исследователей, связанные с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения; у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, нейтропения, анемия и диарея.

Таблица №2. Доля пациентов (%) с НЯ, возникшими у не менее 5% пациентов с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации органов при терапии валганцикловиром и ганцикловиром

Нежелательное явление

Доля пациентов (%) с ЦМВ- ретинитом

Доля пациентов (%) после трансплантации солидных органов, получавших лечение по 100-е сутки посттрансплантационного периода

Валганцикловир (N=370)

Валганцикловир (N=244)

Ганцикловир (для приема внутрь) (N=126)

Со стороны пищеварительной системы

Диарея

38

30

29

Тошнота

25

23

23

Рвота

20

16

14

Боль в животе

13

14

14

Запор

6

20

20

Боль в верхних отделах живота

6

9

6

Диспепсия

4

12

10

Вздутие живота

2

6

6

Асцит

-

9

6

Нарушение функции печени

3

9

11

Со стороны организма в целом

Лихорадка

26

13

14

Утомляемость

20

13

15

Отеки нижних конечностей

5

21

16

Боль

3

5

7

Отеки

1

11

9

Периферические отеки

1

6

7

Слабость

4

6

6

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

24

8

3

Анемия

22

12

15

Тромбоцитопения

5

5

5

Лейкопения

4

14

7

Инфекционные осложнения

Кандидоз слизистой оболочки полости рта

20

3

3

Фарингит/назофарингит

12

4

8

Синусит

10

3

-

Инфекции верхних дыхательных путей

9

7

7

Грипп

9

-

-

Пневмония

7

4

2

Бронхит

6

-

1

Пневмоцистная пневмония

6

-

-

Инфекции мочеполовых путей

5

11

9

Со стороны нервной системы

Головная боль

18

22

27

Бессонница

14

20

16

Периферическая нейропатия

7

1

1

Парестезии

6

5

5

Тремор

2

28

25

Головокружение (кроме вертиго)

9

10

6

Депрессия

9

7

6

Со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит

18

4

5

Ночная потливость

7

3

4

Зуд

6

7

4

Угри

Менее 1

4

6

Сыпь

9

Менее 1

-

Со стороны дыхательной системы

Кашель

16

6

8

Одышка

9

11

10

Продуктивный кашель

5

2

2

Выделения из носа

2

4

6

Плевральный выпот

Менее 1

7

8

Со стороны органов чувств

Отслойка сетчатки

13

-

-

Нечеткое зрение

6

1

4

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Боль в спине

8

20

15

Артралгия

6

7

7

Судороги в мышцах

2

6

11

Боль в конечностях

3

5

7

Со стороны мочевыделительной системы

Почечная недостаточность

1

7

12

Дизурия

2

7

6

Со стороны иммунной системы

Реакция отторжения трансплантата

-

24

30

Со стороны обмена веществ

Анорексия

5

3

-

Кахексия

5

-

-

Снижение аппетита

8

4

5

Дегидратация

6

5

6

Снижение массы тела

9

3

3

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение АД

1

3

8

Повышение АД

3

18

15

Лабораторные показатели

Гиперкалиемия

Менее 1

14

14

Гипокалиемия

2

8

8

Гипомагниемия

Менее 1

8

8

Гипергликемия

1

6

7

Гипофосфатемия

Менее 1

9

6

Гипокальциемия

Менее 1

4

6

Гиперкреатининемия

1

10

14

Послеоперационные осложнения

Послеоперационные осложнения

1

12

8

Боль в послеоперационном периоде

2

13

7

Инфицирование послеоперационной раны

1

11

6

Увеличение частоты необходимости дренирования

5

9

Плохое заживление раны

Менее 1

5

6

Далее перечислены серьезные нежелательные явления, связанные с приемом валганцикловира, встречающиеся с частотой менее 5%, не упомянутые выше.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, фебрильная нейтропения, потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.

Со стороны мочевыделительной системы: снижение КК.

Со стороны нервной системы: судороги, психотические отклонения, галлюцинации, спутанность, ажитация.

Прочие: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру.

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации органов до 100-го дня посттрансплантационного периода или у пациентов, получающих валганцикловир (10%) до 200-го дня посттрансплантационного периода.

У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации органов до 100-го дня или 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Общий профиль безопасности валганцикловира не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска. У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го для посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100 дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.

Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении сходна у пациентов, получающих лечение до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Таблица №3. Лабораторные показатели при применении валганцикловира

Лабораторные показатели

Доля пациентов (%) с ЦМВ-ретинитом

Доля пациентов (%) после трансплантации солидных органов, получавших лечение по 100-е сутки посттрансплантационного периода

Валганцикловир (N=370)

Валганцикловир (N=244)

Ганцикловир (для приема внутрь) (N=126)

Нейтропения (АЧН (клеток/мкл))

Менее 500

16

5

3

500 - менее 750

17

3

2

750 - менее 1000

17

5

2

Анемия (гемоглобин (г/л))

Менее 65

7

1

2

65 - менее 80

10

5

7

80 - менее 95

14

31

25

Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл))

Менее 25000

3

0

2

25000 - менее 50000

5

1

3

50000 - менее 100000

21

18

21

Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

Более 2,5

2

14

21

Более 1,5-2,5

11

45

47

Опыт применения ганцикловира

Поскольку валганцикловир быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся НЯ, описанные при лечении ганцикловиром и не упоминавшиеся выше.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.

Со стороны организма в целом: астения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница.

Со стороны нервной системы: нарушение сна, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушение интеллекта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях и мышцах, миастенический синдром.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.

Лабораторные показатели: повышение активности щелочной фосфатазы, креатининфосфокиназы, лактатдегидрогиназы в плазме крови, снижение концентрации глюкозы в крови, гипопротеинемия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, боль в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, несистемное головокружение, изменения в стекловидном теле.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии (в т.ч. желудочковые), тромбофлебит глубоких вен, мигрень, флебит, тахикардия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Дети

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов

В таблице 4 представлены нежелательные явления (развившиеся до 28 дня после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и в связи с приемом препарата.

В таблицу включены нежелательные явления с частотой возникновения ≥10%, зарегистрированные в клинических исследованиях у детей в возрасте от 3 недель до 16 лет после трансплантации солидных органов, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также у детей после трансплантации почки, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода.

Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. Некоторые нежелательные явления наблюдались у детей с большей частотой, чем у взрослых, например, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, боли в животе и дизурия, что может отражать особенности детской популяции. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.

У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.

Таблица 4. Нежелательные явления, возникавшие с частотой ≥ 10% у детей после трансплантации солидных органов.

Системы организма/описание НЯ

Пациенты (%) детского возраста после трансплантации солидных органов

Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (N=63)

Лечение валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода (N=56)

Инфекционные осложнения

Инфекции мочевыводящих путей

6

34

Инфекции мочевыводящих путей, вызванные Е. coli

-

13

Инфекции верхних дыхательных путей

22

34

Со стороны пищеварительной системы

Диарея

32

32

Запор

11

5

Тошнота

11

9

Боли в животе

6

18

Рвота

21

13

Со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения

2

25

Анемия

14

16

Нейтропения

13

23

Со стороны организма в целом

Лихорадка

24

16

Лабораторные показатели

Гиперкреатинемия

2

16

Со стороны мочевыделительной системы

Гематурия

6

11

Дизурия

2

18

Со стороны нервной системы

Тремор

3

18

Головная боль

6

21

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Повышение артериального давления

22

16

Со стороны иммунной системы

Реакция отторжения трансплантата

10

5

Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Врожденная ЦМВ-инфекция

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что профиль безопасности при применении валганцикловира или ганцикловира до 6 месяцев с целью терапии врожденной ЦМВ-инфекции у новорожденных в возрасте от 2 до 31 дней не отличается от такового у взрослых. При применении ганцикловира наиболее часто сообщалось о нейтропении 3 и 4 степени (38%). Только в одном случае противовирусная терапия была отменена по причине развития нейтропении. в остальных случаях нейтропения поддавалась коррекции без отмены терапии. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения. анемия, нарушение функции печени и диарея (следует отметить, что перечисленные нежелательные явления встречались у пациентов, не получавших препарат, причем с большей частотой, чем у пациентов, которые получали препарат). Единственными серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия (также чаще наблюдаемые у пациентов, не получавших препарат). Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими и не получавшими валганцикловир, в показателях, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы).

Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей

Изменения лабораторных показателей

Пациенты (%) детского возраста после трансплантации солидных органов

Лечение валганцикловиром 100-го дня посттрансплантационного периода (N=63)

Лечение валганцикловиром 100-го дня посттрансплантационного периода (N=56)

Нейтропения (АЧН (клеток/мкл))

Менее 500

5

30

500 - менее 750

8

7

750 - менее 1000

5

11

Анемия (гемоглобин (г/л))

Менее 65

0

0

65 - менее 80

14

5

80 - менее 95

38

29

Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл))

Менее 25000

0

0

25000 - менее 50000

10

0

50000 - менее 100000

3

4

Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

Более 2,5

2

5

Более 1,5-2,5

11

20

Опыт постмаркетингового применения препарата

Ниже приводятся НЯ, описанные в спонтанных сообщениях в ходе пострегистрационного применения ганцикловира. не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинную связь с валганцикловиром. Поскольку валганцикловир быстро и в большой степени превращается в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться и при лечении валганцикловиром: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

НЯ, описанные при пострегистрационном применении валганцикловира, аналогичны наблюдавшимся в клинических исследованиях валганцикловира и ганцикловира.

Передозировка:
У одного взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение функции костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к нефротоксичности. Снизить концентрации валганцикловира в плазме крови у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

Передозировка ганцикловира при в/в введении

В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата были описаны случаи передозировки в/в вводимого ганцикловира. Некоторые из них не сопровождались НЯ. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих НЯ:

- гематологическая токсичность (панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения);

- гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени);

- нефротоксичность (усиление гематурии у пациентов с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина);

- желудочно-кишечная токсичность (боль в животе, диарея, рвота);

- нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).

Взаимодействие:
На модели in situ кишечной проницаемости у крыс взаимодействия валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.

Валганцикловир превращается в ганцикловир. поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при применении валганцикловира.

Связывание ганцикловира с белками плазмы крови составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.

У пациентов, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Одновременного применения этих препаратов следует избегать, если только ожидаемая польза не превышает возможный риск.

Одновременный прием внутрь пробенецида может приводить к примерно на 20% уменьшению почечного клиренса ганцикловира и увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациентов, одновременно принимающих пробенецид и валганцикловир, необходимо наблюдать на предмет токсичности ганцикловира.

При применении одновременно с ганцикловиром для приема внутрь AUC зидовудина может немного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, статистически незначимая, к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах.

Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном как в/в, так и пероральном применении ганцикловира стойко повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 г и 6 г/сут. AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/ сут. AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и приема внутрь микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и микофенолата мофетила, можно ожидать, что одновременное применение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У пациентов с нарушением функции почек, которые одновременно получают валганганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Залцитабин увеличивает AUC0-8 ганцикловира, принятого внутрь, на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном приеме внутрь ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.

При одновременном приеме внутрь ставудина и ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.

Триметоприм статистически достоверно (на 16,3%) уменьшает почечный клиренс ганцикловира, принятого внутрь, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием Тш на 15%. Однако клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC0-8 и Сmax при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение Cmin. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы не требуется.

При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.

Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, аналогами нуклеозидов и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.

Другие возможные лекарственные взаимодействия: поскольку основным путем выведения ганцикловира является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция, применение валганцикловира одновременно с антиретровирусными препаратами, которые также выводятся посредством активной канальцевой секреции (например, нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы), может повлиять на концентрацию валганцикловира и/или совместно применяемых препаратов. Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, аналогами нуклеозидов, гидроксикарбамидом и пегилированными интерферонами/рибавирином), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск.

Особые указания:
В экспериментальных исследованиях на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Препарат Валганцикловир-Тева следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что препарат Валганцикловир-Тева может временно или необратимо подавить сперматогенез.

У пациентов, получающих препарат Валганцикловир-Тева (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если АЧН менее 500/мкл, или число тромбоцитов менее 25 000/мкл, а также если концентрация гемоглобина ниже 80 г/л.

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется применять гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.

Длительная индукционная терапия препаратом Валганцикловир-Тева повышает риск миелотоксичности.

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов могут развиться судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если ожидаемая польза не превышает возможный риск.

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном применении валганцикловира и зидовудина в полных дозах.

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления симптомов токсического действия диданозина.

Применение препарата Валганцикловир-Тева одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект, может усиливать их токсическое действие.

Не рекомендуется применять препарат Валганцикловир-Тева у детей. Фармакокинетические характеристики, безопасность и эффективность препарата в этой популяции не установлена.

Биодоступность ганцикловира из препарата Валганцикловир-Тева в 10 раз превышает таковую из капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат Валганцикловир-Тева в соотношении 1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Валганцикловир-Тева, чем рекомендовано.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы с учетом значения КК.

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку препарат Валганцикловир-Тева потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта необходимо тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают водой.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
При лечении препаратом Валганцикловир-Тева и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения препаратом Валганцикловир-Тева следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг.

Упаковка:
По 30 или 60 таблеток в полиэтиленовую банку с внутренним герметичным клапаном с полипропиленовой крышкой, снабженной устройством, препятствующим вскрытию флакона детьми, и контейнером с осушителем. 1 банка вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

По 10 таблеток в блистер из PVC/ACLAR/PVC//Al. По 3 или 6 блистеров в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:
При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска
По рецепту

Производитель
Плива Хрватска д.о.о., Prilaz Baruna Filipovica 25, 10000 Zagreb, Republic of Croatia, Республика Хорватия