Соликва СолоСтар (раствор для подкожного введения 100 ЕД+50 мкг/мл 3 мл 3 картриджи в шприц-ручках 10-40) Санофи-Авентис груп АО Франция Санофи-Авентис Дойчланд ГмбX Германия в аптеках города

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-004874
Дата регистрации:	30.05.2018
Дата окончания действия регистрационного удостоверения:	30.05.2023
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Санофи-авентис груп АО -Франция
Производитель:	Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ - Германия
Торговое наименование лекарственного препарата:	Соликва СолоСтар
Международное непатентованное или химическое наименование:	Инсулин гларгин+Ликсисенатид

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
раствор для подкожного введения	100 ЕД+33 мкг/мл	2 года	В защищенном от света месте, при температуре 2-8 град. (не замораживать)
		3 мл - картриджи в шприц-ручках СолоСтар® (3) - пачки картонные- По рецепту 3 мл - картриджи в шприц-ручках СолоСтар® (5) - пачки картонные- In-Bulk 3 мл - картриджи в шприц-ручках СолоСтар® (5) - пачки картонные- По рецепту 3 мл- 400-450 картриджей - кассеты пластиковые /в комплекте с составляющими шприц-ручки: держатели картриджей в поддоне №192, дозирующий механизм в поддоне №192/- In-Bulk
раствор для подкожного введения	100 ЕД+50 мкг/мл	2 года	В защищенном от света месте, при температуре 2-8 град. (не замораживать)
		3 мл - картриджи в шприц-ручках СолоСтар® (3) - пачки картонные- По рецепту 3 мл - картриджи в шприц-ручках СолоСтар® (5) - пачки картонные- In-Bulk 3 мл - картриджи в шприц-ручках СолоСтар® (5) - пачки картонные- По рецепту 3 мл- 400-450 картриджей - кассеты пластиковые /в комплекте с составляющими шприц-ручки: держатели картриджей в поддоне №192, дозирующий механизм в поддоне №192/- In-Bulk

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ	Brueningstrasse 50, H600, H500, H590, 65926 Frankfurt am Main, Germany	Германия
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ	Brueningstrasse 50, H600, H500, H590, 65926 Frankfurt am Main, Germany	Германия
3	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Закрытое акционерное общество "Санофи-Авентис Восток" (ЗАО "Санофи-Авентис Восток")	302516, Орловская обл., Орловский район, с/п Большекуликовское, ул. Ливенская, д. 1	Россия
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ	Brueningstrasse 50, H600, H500, H590, 65926 Frankfurt am Main, Germany	Германия
5	Выпускающий контроль качества	Закрытое акционерное общество "Санофи-Авентис Восток" (ЗАО "Санофи-Авентис Восток")	302516, Орловская обл., Орловский район, с/п Большекуликовское, ул. Ливенская, д. 1	Россия
6	Выпускающий контроль качества	Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ	Brueningstrasse 50, H600, H500, H590, 65926 Frankfurt am Main, Germany	Германия

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА  Соликва СолоСтар

Торговое наименование препарата: Соликва СолоСтар®.

Международное непатентованное или группировочное наименование:

инсулин гларгин + ликсисенатид.

Лекарственная форма: раствор для подкожного введения.

Состав

В 1 мл раствора для подкожного введения 100 ЕД/мл инсулина гларгин и 50 мкг/мл ликсисенатида содержится:

действующие вещества:    инсулин    гларгин - 3,6378 мг (100 ЕД),

ликсисенатид - 50 мкг;

вспомогательные вещества: глицерол (85 %); метионин (L-метионин); метакрезол (м-крезол); цинка хлорид; хлористоводородная кислота; натрия гидроксид; вода для инъекций.

В 1 мл раствора для подкожного введения 100 ЕД/мл инсулина гларгин и 33 мкг/мл ликсисенатида содержится:

действующие вещества:    инсулин    гларгин - 3,6378 мг (100 ЕД),

ликсисенатид - 33 мкг;

вспомогательные вещества: глицерол (85 %); метионин (L-метионин); метакрезол (м-крезол); цинка хлорид; хлористоводородная кислота; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Описание: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:    гипогликемйческое    средство  комбинированное    (инсулина    длительного    действия аналог + глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонист).

Код ATX: А10АЕ54.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия Препарат Соликва СолоСтар

Препарат Соликва СолоСтар® является комбинированным препаратом, в состав которого входят два гипогликемических средства с дополняющими друг друга механизмами действия: инсулин гларгин, аналог инсулина длительного действия, и ликсисенатид, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Действие препарата направлено на снижение концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи (постпрандиальной концентрации глюкозы в крови), что улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), но при этом минимизируется увеличение массы тела и риск развития гипогликемии.

Инсулин гларгин

Основной функцией инсулина, в том числе инсулина гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы крови, за счет увеличения потребления глюкозы периферическими тканями (в особенности, скелетными мышцами и жировой тканью) и подавления образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также увеличивает синтез белка.

Ликсисенатид

Ликсисенатид является агонистом рецепторов ГПП-1. Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками и подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками }юджелудонной железы.   

Действие ликсисенатида, подобно действию эндогенного ГПП-1, осуществляется через специфическое взаимодействие с рецепторами ГПП-1, включая рецепторы ГПП-1, находящиеся в альфа- и бета-клетках поджелудочной железы. После приема пищи ликсисенатид активирует следующие физиологические реакции:

- увеличение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы;

- замедление опорожнения желудка;

- подавление секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови. Одновременно подавляется секреция глюкагона. Кроме этого, ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость абсорбции глюкозы из пищи и ее поступление в системный кровоток. Было показано, что ликсисенатид в изолированных островках поджелудочной железы человека сохраняет функцию бета-клеток и предотвращает их гибель (апоптоз).

Фармакодинамические свойства Препарат Соликва СолоСтар 

Комбинация инсулина гларгин и ликсисенатида не оказывает влияния на фармакологическое действие инсулина гларгин. Влияние комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида на фармакологическое действие ликсисенатида в клинических исследованиях I фазы не изучалось. Аналогично относительно постоянному профилю «концентрация/время» без выраженных пиков в течение 24 ч при введении только инсулина гларгин, при введении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был схожим, без выраженных пиков. Длительность действия инсулинов, включая препарат Соликва СолоСтар®, может варьировать как у разных пациентов, так и у одного и того же пациента.

Инсулин гларгин

В клинических исследованиях инсулина гларгин,, )В(Д00 ЕД/мл) гипогликемическое действие внутривенно вводимого инсулина гларгин было приблизительно таким же, как и у человеческого инсулина (при внутривенном введении обоих препаратов в одинаковых дозах). Ликсисенатид

В 28-дневном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СД2 по оценке влияния ликсисенатида в дозах 5-20 мкг 1 или 2 раза в сутки на концентрацию глюкозы в крови после приема стандартного завтрака, ликсисенатид в дозах 10 мкг и 20 мкг 1 или 2 раза в сутки улучшал гликемический контроль за счет снижения как постпрандиальной (после приема пищи) концентрации глюкозы в крови, так и концентрации глюкозы в крови натощак. Ликсисенатид, вводимый в этом исследовании утром в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, поддерживал статистически значимое снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови после завтрака, обеда и ужина.

Влияние на постпрандиалъную концентрацию глюкозы в крови В 4-недельном исследовании в комбинации с метформином и в 8-недельном исследовании в комбинации с инсулином гларгин с/без метформина, ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, вводимый перед завтраком у пациентов с СД2, показал снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (кривая «концентрация глюкозы/время 0:30-4:30 ч») после пробного завтрака. Количество пациентов с 2-часовой постпрандиальной концентрацией глюкозы ниже 140 мг/дл (7,77 ммоль/л) составляло 69,3 % после 28 дней лечения и 76,1 % после 56 дней лечения.

Влияние на секрецию инсулина

У пациентов с СД2 монотерапия ликсисенатидом по сравнению с плацебо восстанавливает первую фазу секреции инсулина в глюкозозависимом режиме, увеличивая ее в 2,8 раз (90% доверительный интервал, 2,5-3,1) и увеличивает вторую фазу секреции инсулина в 1,6 раз (90 % доверительный интервал 1,4-1,7) (измерялось по площади под [AUC]).

Влияние на опорожнение желудка кривой «концентрация-время»

После стандартизированного тестового приема меченной изотопом пищи, ликсисенатид замедлял опорожнение желудка, снижая за счет этого скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. У пациентов с СД2 при монотерапии ликсисенатидом эффект замедления опорожнения желудка сохранялся после 28 дней лечения.

Влияние на секрецию глюкагона

Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки в монотерапии демонстрировал снижение постпрандиальной концентрации глюкагона по сравнению с исходом после тестового приема пищи у пациентов с СД2. В плацебо-контролируемом гипогликемическом клэмп-исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, по оценке однократного введения ликсисенатида в дозе 20 мкг на секрецию глюкагона, реакция секреции глюкагона в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови при гипогликемических состояниях сохранялась, несмотря на присутствие эффективных концентраций ликсисенатида в плазме крови.

Влияние на электрофизиологию сердца (интервал QTc)

Влияние ликсисенатида на реполяризацию сердца было изучено в исследовании интервала QTc (в дозе, в 1,5 раза превышающей рекомендуемую поддерживающую дозу), которое показало отсутствие какого-либо влияния ликсисенатида на реполяризацию желудочков.

Влияние на число сердечных сокращений (ЧСС)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы было показано отсутствие повышения средних значений частоты сердечных сокращений.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность применения препарата Соликва Ср^лоСтар® были изучены в двух рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с активным контролем у пациентов с СД2.

В одном рандомизированном открытом 30-недельном исследовании с активным контролем, проведенном у пациентов с СД2, не получавших ранее терапию инсулином и с недостаточным гликемическим контролем при применении пероральных гипогликемических препаратов, оценивались эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар8 (п=468) в сравнении с инсулином гларгин (п=466) и ликсисенатидом (п=233).

При добавлении к лечению препарата Соликва СолоСтар* 74 % (п=345) пациентов к 30-ой неделе достигли значений гликированного гемоглобина Ale (HbAlc) < 7 %, по сравнению с 59 % (п=277) пациентов при добавлении только инсулина гларгин и 33 % (п=77) пациентов при добавлении только ликсисенатида.

Снижение средних значений HbAlc к 30-ой неделе у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, составило -1,6%, а у пациентов в группах лечения инсулином гларгин и ликсисенатидом оно составляло -1,3% и -0,9 %, соответственно.

Средние значения концентрации глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, к концу исследования снизились на 3,46 ммоль/л, а при добавлении инсулина гларгин или ликсисенатида на 3,27 ммоль/л и 1,5 ммоль/л, соответственно.

Снижение средних значений постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й неделе при добавлении к лечению препарата Соликва СолоСтар" составило -5,68 ммоль/л, по сравнению с -3,31 ммоль/л при добавлении только инсулина гларгин и -4,58 ммоль/л при добавлении только ликсисенатида.

К концу 30-недельного периода среднее значение изменения массы тела составило у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар, -0,3 кг, а инсулин гларгин +1,1 кг. При добавлении ликсисенатида изменение массы тела составило -2,3 кг.  

Во втором рандомизированном, 30-недельном, контролируемом, открытом, многоцентровом клиническом исследовании с активным контролем оценивалась эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар® в сравнении с инсулином гларгин. В исследование было включено 736 пациентов с СД2 с недостаточным гликемическим контролем при

терапии пероральными гипогликемическими препаратами в комбинации с базальным инсулином.

При применении препарата Соликва СолоСтар * 54,9 % пациентов (п=201) к 30-ой неделе достигли HbAlc <7%, по сравнению с 29,6 % пациентов (п=108) в группе лечения только инсулином гларгин. Среднее значение снижения HbAlC к 30-ой неделе у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, составило -1,1 % , а у пациентов в группе лечения инсулином гларгин снижение HbAlC составило -0,6 %.

Концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, к концу исследования снизилась на 0,35 ммоль/л, а при применении инсулина гларгин на 0,47 ммоль/л.

Среднее значение снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й неделе при лечении препаратом Соликва СолоСтар* составило -4,72 ммоль/л, по сравнению с -1,39 ммоль/л в группе инсулина гларгин.

К концу 30-недельного периода среднее изменение массы тела у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар®, составило -0,7 кг, а у пациентов, получавших инсулин гларгин - +0,7 кг.

Таким образом, лечение препаратом Соликва СолоСтар* вызывало клинически и статистически значимое улучшение показателя HbAlc. Причем, достижение более низких значений HbAlc и большего снижения HbAlc при применении препарата Соликва СолоСтар* не увеличивало с монотерапией инсулином

Исследования влияния ликсисенатида и инсулина гларгин на сердечнососудистую систему (ССС)

Влияние на развитие осложнений со стороны ССС терапии инсулином гларгин было установлена в клиническом исследовании ORIGIN, а ликсисенатидом - в клиническом исследовании ELIXA. Исследований влияния терапии фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида на ССС не проводилось.

Инсулин гларгин

Клиническое исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) было открытым, рандомизированным исследованием, проведенным у 12537 пациентов, терапии препаратом Лантус* (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) в сравнении со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечнососудистого осложнения (КССО). КССО определялось, как композитная конечная точка:    сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. Частота развития КССО в группах лечения препаратом Лантус® и группах стандартной гипогликемической терапии была сопоставимой [отношение рисков (95 % доверительный интервал) 1,02 (0,94, 1,11)].

В клиническом исследовании ORIGIN средняя частота развития рака (всех видов) [отношение рисков (95 % доверительный интервал) 0,99 (0,88, 1,11)] или смерти от рака [отношение рисков (95% доверительный интервал) 0,94 (0,77, 1,15)] была сопоставимой между группами лечения. Ликсисенат ид

Клиническое исследование ELIXA было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в котором проводилась оценка осложнений со стороны ССС во время лечения ликсисенатидом у пациентов с СД2 (п=6068) после недавно частоту развития гипогликемии по сравнению  следующих событий, положительно расцененных Комитетом по оценке сердечно-сосудистых событий: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали комбинацию первичной конечной точки либо с госпитализацией по поводу сердечной недостаточности, либо с реваскуляризацией коронарных артерий. Также заранее запланированной вторичной конечной точкой было изменение отношения альбумин/креатинин в моче к 108-й неделе.

Частота возникновения событий из первичной конечной точки была сопоставимой в группе ликсисенатида и в группе плацебо: отношение рисков для ликсисенатида против плацебо составляло 1,017, с двусторонним 95 % доверительным интервалом, составляющим 0,886, 1,168. Одинаковые проценты между группами лечения наблюдались для вторичных конечных точек и для всех отдельных компонентов композитных конечных точек. Проценты пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, составляли 4,0 % и 4,2 % в группах ликсисенатида и плацебо, соответственно [отношение рисков (95 % доверительный интервал) 0,96 (0,75, 1,23)].

В группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо наблюдалось меньшее увеличение отношения альбумин/креатинин в моче к неделе 108, по сравнению с исходом: -10,04±3,53 %; 95 % доверительный интервал составлял -16,95 %, -3,13 %.

Фармакокинетика Препарат Соликва СолоСтар

Соотношение инсулина гларгин и ликсисенатида в препарате Соликва СолоСтар* не оказывало значимого влияния на фармакокинетику инсулина гларгин и ликсисенатида.

По сравнению с монотерапией ликсисенатидом, при ведении препарата Соликва СолоСтар* максимальная концентрация в плазме Крови (Стах) ликсисенатида была ниже, в то время как AUC была в целом сопоставимой.

Эти различия в фармакокинетике ликсисенатида при его введении в составе препарата Соликва СолоСтарR и при введении только ликсисенатида не являлись клинически значимыми.

Абсорбция Препарат Соликва СолоСтар®

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа, инсулин гларгин показал отсутствие пиковых подъемов его концентрации в плазме крови. Поступление инсулина гларгин в системный кровоток находилось в диапазоне 86-101 % по сравнению с введением одного инсулина гларгин.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа, медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) ликсисенатида находилась в диапазоне 2,5 - 3,0 ч. После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид наблюдалось небольшое снижение Стах ликсисенатида на 22-34 % по сравнению с раздельным одновременным введением инсулина гларгин и ликсисенатида, что не является клинически значимым. Отсутствовали клинически значимые различия в скорости абсорбции при введении ликсисенатида подкожно в область передней стенки живота, бедра или плеча.

Распределение

Ликсисенатид

У человека ликсисенатид в умеренной степени (на 55 %) связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и элиминация Инсулин гларгин

Исследование метаболизма у человека при введении только инсулина гларгин показывает, что инсулин гларгин частично метаболизируется с карбоксильного конца бета-цепи в подкожном депо с образованием двух активных метаболитов с активностью in vitro, сходной с человеческим инсулином: Ml (21 А- Gly-инсулин) и М2 (21 A-Gly-дез-ЗОВ-ТЪг-инсулин).

Неизмененный инсулин гларгин и продукты его деградации также присутствуют в системном кровотоке.

Ликсисенатид

Являясь пептидом, ликсисенатид выводится путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в почечных канальцах и метаболической деградации, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вступают в белковый обмен. Фармакокинетика у особых групп пациентов

- Возраст, расовая и половая принадлежность

Инсулин гларгин

Влияние возраста, расовой и половой принадлежности на фармакокинетику инсулина гларгин до настоящего времени не оценивалось. В контролируемых клинических исследованиях у взрослых, проведенных с инсулином гларгин (100 ЕД/мл), анализ подгрупп, проведенный по возрасту, расовой и половой принадлежности, не показал различий в отношении безопасности и эффективности.

Ликсисенатид

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст, масса тела, половая и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.

- Ожирение

Влияние индекса массы тела (ИМТ) на фармакокинетику препарата Соликва до настоящего времени не оценивалось.

- Почечная недостаточность

• Период грудного вскармливания.       
• Сахарный диабет 1 типа.   

• Диабетический кетоацидоз.

• Тяжелые заболевания желудочно-ки