Интеленс (таблетки 200 мг № 60 фл. (1)) Янсен-Силаг С.п.А Италия Фармстандарт-Уфимский витаминный завод ОАО Россия в аптеках Талинки

Торговое наименование препарата
Интеленс®

Международное непатентованное наименование
Этравирин

Лекарственная форма
Таблетки

Состав
Активное вещество: каждая таблетка содержит 200 мг этравирина. Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 600 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,8 мг, кроскармеллоза натрия - 70 мг, магния стеарат - 7 мг, целлюлоза микрокристаллическая кремниевая - 450,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 70 мг.

Описание
Белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой "Т200" с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ
J05AG

Фармакодинамика:
Механизм действия

Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека - ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьируется от 0,7 до 21,7 нМ. Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: зальцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом рецепторов CCR5 маравироком.

Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Резистентность

Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.

Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C.

Перекрестная резистентность

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется проводить лечение делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Фармакокинетика:
Всасывание

После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.

Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности - 561 кКал или жирной пищи - 1160 кКал). Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.

Распределение

In vitro около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с α1-кислым гликопротеином (97,66 - 99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, в цереброспинальной жидкости) у людей не изучали.

Метаболизм

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронирование.

Выведение

После приема внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2 - 86,4% принятой дозы. В моче этравирин в неизмененном виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30 - 40 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (от 6 до 18 лет)

Фармакокинетика этравирина изучалась у 101 ВИЧ-1-инфицированного пациента данной возрастной группы, которые ранее получали терапию против ВИЧ и имели массу тела не менее 16 кг. Было показано, что экспозиция препарата при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг массы тела дважды в день, сравнима с таковой при применении препарата Интеленс® взрослыми пациентами в дозе 200 мг дважды в день.

Дети (до 6 лет)

В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов данной возрастной группы.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).

Мужчины и женщины

Между мужчинами и женщинами не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина.

Раса

Было показано, что раса пациента не влияет на фармакокинетику этравирина.

Пациенты с нарушениями функции печени

Этравирин метаболизируется и элиминируется преимущественно печенью. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс® у данной категории пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) фармакокинетику Интеленс® не изучали.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина, не требуется коррекции дозы у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина. Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Показания:
Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ-1, у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в составе комбинированной терапии.

Противопоказания:
Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата.
Детский возраст (до 18 лет).
Беременность и период грудного вскармливания.
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин); ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир, саквинавир и другие, кроме фосампренавира); ритонавир (при приеме в дозе 600 мг 2 раза в день); комбинация типранавир/ритонавир; противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин); лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

С осторожностью:
Пожилые пациенты.
Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.
Беременность и лактация:
Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения этравирина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, способен ли этравирин проникать в грудное молоко. Вследствие возможности передачи ВИЧ от матери к ребенку при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания, если они принимают Интеленс®.

Фертильность

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.

Способ применения и дозы:
Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые: внутрь по 200 мг (1 таблетка) 2 раза в день после еды. Максимальная суточная доза - 400 мг. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае пациент должен немедленно выпить содержимое стакана. Для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой и полностью выпивать содержимое. При этом следует избегать использования теплой (больше 40 °С) воды и газированных напитков.

Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс® пациентов этой возрастной группы. Коррекции дозы не требуется.

У данной категории пациентов препарат Интеленс® необходимо применять с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс® не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Побочные эффекты:
Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в ходе клинических исследований

Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями были: сыпь (10% в группе препарата Интеленс® по сравнению с 3,5% в группе плацебо), диарея (7% в группе препарата Интеленс® по сравнению с 11,3% в группе плацебо), гипертриглицеридемия (6,3 % в группе препарата Интеленс® по сравнению с 4,3% в группе плацебо), тошнота (5,2 % в группе препарата Интеленс® по сравнению с 4,8 % в группе плацебо).

Данные о безопасности применения препарата Интеленс®, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто - инфаркт миокарда, повышение артериального давления;

Нечасто - фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Часто - тромбоцитопения, анемия.

Со стороны нервной системы:

Часто - периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница;

Нечасто - судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, в т.ч. гиперсомния, нервозность, патологические сновидения, нарушения концентрации внимания.

Со стороны органов чувств:

Нечасто - затуманенное зрение, вертиго.

Со стороны органов дыхания:

Нечасто - одышка при физической нагрузке, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто - гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит;

Нечасто - панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, вздутие живота.

Со стороны мочевыделительной системы:

Часто - почечная недостаточность.

Со стороны кожи и мягких тканей:

Очень часто - сыпь;

Часто - ночная потливость, липодистрофия;

Нечасто - отеки лица, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения метаболизма и питания:

Часто - сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия;

Нечасто - анорексия, дислипидемия.

Нарушения общего характера:

Часто - усталость;

Нечасто - вялость.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто - синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность на препарат.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Нечасто - гепатит, жировая дистрофия печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности панкреатической амилазы, липазы, аланинаминотрансферазы (далее - АЛТ), аспартатаминотрансферазы (далее - АСТ) повышение концентрации креатинина, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, и снижение числа нейтрофилов, лейкоцитов.

Самой частой причиной отмены препарата была кожная сыпь. Сыпь чаще всего была легкой или умеренно выраженной, обычно макулезной, макуло-папулёзной или эритематозной, как правило, возникала на второй неделе лечения и редко появлялась после 4-й недели. Чаще всего сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала в течение 1-2 недель на фоне продолжения лечения. Случаи возникновения сыпи на фоне терапии препаратом Интеленс® чаще отмечались у женщин.

Умеренно выраженными побочными эффектами (не более чем у 0,5% пациентов) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема и геморрагический инсульт. Редко (<0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона (менее 0,1%) и очень редко - токсический эпидермальный некролиз (менее 0,01%).

Дополнительная информация об особых популяциях пациентов

У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ. У данной группы пациентов препарат Интеленс® необходимо применять с осторожностью.

Побочные действия, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде: отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-симптом, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, гепатит, эозинофилия).

Со стороны костно-мышечной ткани: рабдомиолиз.

Передозировка:
Данные о передозировке Интеленс® у человека ограничены. Вероятно, что наиболее частыми симптомами передозировки будут наиболее часто наблюдавшиеся побочные действия, вызванные применением Интеленс®, такие как сыпь, диарея, тошнота, головная боль. Специфического антидота этравирина не существует. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью полезно также введение активированного угля. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому диализ, скорее всего, не приведет к значимому удалению из организма активной субстанции.

Взаимодействие:
Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозил-трансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором P-гликопротеина, но не является его субстратом.

Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью P-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Лекарственные взаимодействия этравирина с другими антиретровирусными препаратами Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин)

Не рекомендуется использовать Интеленс® одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

- Диданозин (400 мг 1 раз в день): комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Диданозин принимают натощак, и поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Интеленс® (который следует принимать после еды).

- Тенофовир (300 мг 1 раз в день): комбинацию можно применять без коррекции доз.

- Другие (например: абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, и поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными препаратами. Данные комбинации можно применять без коррекции доз.

Ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира

- Атазанавир (400 мг 1 раз в день): не рекомендуется одновременно применять атазанавир без одновременного приема низкой дозы ритонавира и препарата Интеленс® (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).

- Ритонавир: комбинация препарата Интеленс® с полной дозой ритонавира (600 мг 2 раза в день) может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс®. Учитывая сказанное, не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира и препарата Интеленс®.

- Нелфинавир: одновременное применение может вызвать повышение концентрации нелфинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс® с нелфинавиром.

- Индинавир: одновременное применение может вызвать значительное снижение концентрации индинавира в плазме крови и уменьшение терапевтического эффекта индинавира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс® с индинавиром.

- Фосампренавир: одновременное применение может вызвать повышение концентрации ампренавира в плазме.

- Другие: не рекомендуется применять препарат Интеленс® с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (включая саквинавир).

Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира

- Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день): не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс® (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%).

- Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.

- Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без коррекции доз.

- Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без коррекции доз.

- Лопинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы, таблетки) (400/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без коррекции доз.

- Саквинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы) (1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира

- Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800 - 1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Антагонисты рецепторов CCR5

- Маравирок (300 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и маравирока может возникать значительное снижение концентрации маравирока в плазме.

При одновременном приеме препарата Интеленс® с маравироком в отсутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира), рекомендуемая доза маравирока составляет 600 мг два раза в день. Изменений дозы Интеленс® не требуется.

- Маравирок/дарунавир/ритонавир (150/600/100 мг два раза в день): в случае применения Интеленс® и маравирока одновременно с мощным ингибитором изоферментов CYP3A (например, с ингибитором протеазы с одновременным приемом ритонавира) для изменения дозы маравирока обращайтесь к соответствующей инструкции по медицинскому применению, учитывая, что Интеленс® проявляет свойства индуктора изоферментов CYP3A (аналогично эфавирензу). Изменений дозы Интеленс® не требуется.

Ингибиторы слияния

- Энфувиртид (90 мг 2 раза в день): предполагается, что при одновременном применении Интеленс® и энфувиртида они не будут взаимодействовать между собой.

Ингибиторы интегразы

- Долутегравир (50 мг 1 раз в день), долутегравир/дарунавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день +

600/100 мг 2 раза в день), долутегравир/лопинавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день + 400/100 мг 2 раза в день): этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме. На основании сравнения полученных данных с данными фармакокинетических исследований этравирина, можно предположить, что долутегравир не оказывает влияния на фармакокинетику этравирина. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижается при одновременном применении комбинаций дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, и, скорее всего, будет снижаться при приеме комбинации атазанавир/ритонавир. Долутегравир может применяться одновременно с препаратом Интеленс® только в случае одновременного применения комбинации атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир.

- Элвитегравир/ритонавир (150/100 мг 1 раз в день): комбинацию препаратов Интеленс® и элвитегравир/ритонавир можно использовать без коррекции доз.

- Ралтегравир (400 мг 2 раза в день): комбинацию Интеленс® и ралтегравира можно использовать без коррекции доз.

Лекарственные взаимодействия Интеленс® с другими препаратами

Антиаритмические средства

- Дигоксин (0,5 мг однократно): комбинация дигоксина и препарата Интеленс® может использоваться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме.

- Амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (внутривенно), мексилетин, пропафенон, хинидин: концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с препаратом Интеленс®. При одновременном применении препарата Интеленс® и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме.

Антикоагулянты

- Варфарин: концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленс®. Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения при одновременном применении варфарина и препарата Интеленс®.

Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс® нельзя использовать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленс®.

Противогрибковые средства:

- Флуконазол (200 мг 1 раз в день утром): частота побочных эффектов у пациентов, принимающих флуконазол и препарат Интеленс®, сравнима с таковой у пациентов, принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное применение препарата Интеленс® и флуконазола можно проводить без изменений доз.

- Вориконазол (200 мг 2 раза в день): одновременное применение препарата Интеленс® и вориконазола можно проводить без изменений доз.

- Итраконазол, кетоконазол, позаконазол: позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентрации этравирина в плазме. И одновременно с этим концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное применение этих средств и препарата Интеленс® можно проводить без изменений доз.

Противомалярийные средства

Артеметер/люмефантрин (80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 ч, 8 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч): не требуется коррекции дозы при одновременном приеме препарата Интеленс® и артеметера/люмефантрина. Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном приеме этих препаратов, поскольку неизвестно, может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита дигидроартемизинина приводить к снижению противомалярийной активности.

Противотуберкулезные препараты:

- Рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450.

Интеленс® не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, привести к утрате его терапевтического эффекта.

- Рифабутин (300 мг 1 раз в день): если Интеленс® не применяется одновременно с ингибитором протеазы, усиленным дозой ритонавира, то Интеленс® и рифабутин можно применять без коррекции доз. При одновременном применении препарата Интеленс® с дарунавиром, лопинавиром или саквинавиром с одновременным приемом ритонавира, следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях доза рифабутина должна назначаться в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы.

Антибактериальные препараты:

- Исходя из того, что азитромицин элиминируется с желчью, не ожидается лекарственных взаимодействий между азитромицином и Интеленс®. Одновременное применение азитромицина и препарата Интеленс® можно проводить без коррекции доз обоих препаратов.

- Кларитромицин (500 мг 2 раза в день): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против комплекса Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого возбудителя может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать средства, альтернативные кларитромицину, например, азитромицин.

Бензодиазепины

Диазепам: применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме.

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон для системного применения: дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Интеленс®. Дексаметазон (для системного применения) следует применять с осторожностью или же использовать альтернативные средства, особенно при длительной терапии.

Контрацептивные средства на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс® можно применять без коррекции доз.

Противовирусные средства

- Боцепревир (800 мг 3 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира коррекции дозы не требуется. При одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира, либо другого препарата, который может снижать концентрацию этравирина в плазме, следует соблюдать осторожность. Рекомендуется тщательно контролировать вирусологический ответ на лечение вируса гепатита С и ВИЧ.

Обращайтесь за информацией к инструкции по применению соответствующего препарата.

- Рибавирин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс®.

- Телапревир (750 мг каждые 8 часов): при одновременном применении препарата Интеленс® и телапревира коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов цитохрома P450. Интеленс® нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.

Ингибиторы редуктазы ГМГ-KoA (статины):

- Аторвастатин (40 мг 1 раз в день): при одновременном приеме Интеленс® и аторвастатина дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2- гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).

- Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с Интеленс®.

- Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.

- Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с препаратом Интеленс® может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Блокаторы Н2-рецепторов

Ранитидин (150 мг 2 раза в день): можно использовать одновременно без коррекции доз.

Иммунодепрессанты:

Циклоспорин, сиролимус, такролимус: необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® одновременно с системными иммунодепрессантами, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

Наркотические анальгетики:

Метадон (60 - 130 мг в день): во время одновременного применения с препаратом Интеленс® и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ингибиторы ФДЭ-5)

Силденафил, варденафил, тадалафил (50 мг в день): одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и Интеленс® может потребовать коррекции дозы ингибиторов ФДЭ-5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил- силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно).

Клопидогрел

Превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено при совместном применении клопидогрела с препаратом Интеленс®. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Ингибиторы протонной помпы:

Омепразол (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:

Пароксетин (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.

Особые указания:
Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Лечение препаратом Интеленс® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

При применении препарата Интеленс® следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным (НИОТ) или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), Интеленс® не рекомендуется использовать в комбинации только с НтИОТ или НИОТ.

Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ- инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из ниже перечисленных: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S. Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность.

Кожные реакции тяжелой степени и реакции гиперчувствительности

При лечении Интеленс® возможно возникновение кожных реакций, потенциально угрожающих жизни или приводящих к летальному исходу; имеются также сообщения о редких (<0,1%) случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч., но не только: сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, гепатит, эозинофилия).

Следует немедленно прекратить прием препарата Интеленс® при развитии признаков или симптомов серьезных кожных реакций, или реакций гиперчувствительности тяжелой степени и далее наблюдать за клиническим состоянием пациента, в т.ч. контролировать активность печеночных трансаминаз, и назначать соответствующую терапию. Серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности тяжелой степени обычно развиваются на 3-6 неделе терапии, и результат в большинстве случаев благоприятный после прекращения терапии препаратом Интеленс® и после начала терапии глюкокортикостероидами. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу, если происходят серьёзные кожные реакции или реакции гиперчувствительности. Пациенты, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, не должны вновь принимать препарат Интеленс®. Задержка в отмене препарата Интеленс® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.

Сыпь

При лечении препаратом Интеленс® может возникать кожная сыпь. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели на фоне продолжающегося лечения. Случаи сыпи чаще наблюдались у женщин.

Пожилые пациенты

Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований, 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше, и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали терапию препаратом Интеленс®. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Заболевания печени

У пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу препарата Интеленс® снижать не нужно. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику этравирина не изучали.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

Следует соблюдать осторожность при применения препарата Интеленс® у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/ или вирусом гепатита С, в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. У данной категории пациентов не может быть исключен повышенный риск увеличения активности ферментов печени.

Заболевания почек

Почечный клиренс этравирина ничтожно мал (<1,2%), и поэтому у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс этого препарата практически не меняется. В данном случае не требуются особые меры предосторожности, не следует снижать дозу препарата Интеленс®. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому мало вероятно, что он будет выводиться в значимых количествах с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

Перераспределение жировой ткани

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследование ВИЧ- инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (Базедова болезнь) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в том числе применением глюкокортикостероидов, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким индексом массы тела), имеются сообщения о случаях остеонекроза особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или больных, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременный прием этравирина и комбинации типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день) не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76% снижение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) этравирина), которое может значительно снизить эффективность лечения этравирином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В настоящее время нет данных о том, что препарат Интеленс® может отрицательно влиять на эти функции. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов этого препарата.

Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, 200 мг.

Упаковка:
По 60 таблеток в белые флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми; флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчета 3 мешочка по 2 г на 60 таблеток. Один флакон с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку. На картонной пачке дополнительно может наноситься контроль первого вскрытия в виде наклеек (по одной с 2-х сторон картонной пачки).

Условия хранения:
При температуре не выше 30 °С.

Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
2 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска
По рецепту

Производитель
Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Уфимский витаминный завод" (ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА"), 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО "Джонсон & Джонсон"