Апротинин-Тривиум (раствор для внутривенного введения 10 тыс.КИЕ/мл 10 мл № 5 амп. ) Армавирская биофабрика ФКП Россия в аптеках Сухого Лога

Упаковки:

Апротинин-ТРИВИУМ (Aprotinin-Trivium)

Действующее вещество (МНН) 
Апротинин
Лекарственная форма ГРЛС 
Раствор для внутривенного введения
Состав 
Состав на одну ампулу:

Действующее вещество: апротинин - 100 000 КИЕ (единица ингибирования калликреина).

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, вода для инъекций.

Описание препарата 
Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Фармако-терапевтическая группа 
Гемостатические средства; антифибринолитические средства; ингибиторы протеиназ
Входит в перечень 
ЖНВЛП
АТХ код 
B02AB01Апротинин
Фармакологическое действие 
Фармакодинамика 
Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы - ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, снижая фибринолитическую активность крови, таким образом, оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях. Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин, и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов (CD IIb) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Данные глобального пула плацебо-контролируемых исследований компании Bayer у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), показали, что частота повышения концентрации креатинина в сыворотке крови > 0,5 мг/дл выше его концентрации до лечения была статистически выше (9,0 % [185/2047] в группе применения апротинина в полной дозе по сравнению с 6,6 % [129/1957] в группе плацебо, отношение шансов 1,41 [95 % доверительный интервал (ДИ) 1,12-1,79]). В большинстве случаев послеоперационная почечная дисфункция была нетяжелой и обратимой. Частота повышения концентрации креатинина в сыворотке крови > 2,0 мг/дл выше исходного значения была одинаковой в группе применения апротинина в полной дозе и в группе плацебо (1,1 % против 0,8 %; отношение шансов 1,16 [95 % ДИ 0,73-1,85]) (см. раздел 4.4). Показатели госпитальной смертности в рандомизированных клинических исследованиях приведены в таблице ниже:

см. инструкцию

Фармакокинетика 
Распределение

После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3-0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов.

Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 млн КИЕ, 2 млн КИЕ на первичный объем инфузии, 500 тыс. КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной внутривенной инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК и у женщин при операции гистероэктомии показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн КИЕ.

80 % апротинина связывается с белками плазмы, 20 % антифибринолитической активности осуществляет препарат, находящийся в свободном виде.

Равновесный объем распределения составляет около 20 л, общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани.

Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.

Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов - коротких пептидных цепей и аминокислот.

Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5 % от введенной дозы). В течение 48 часов 25-40 % апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены, коррекция режима дозирования не требуется.
Показания 
Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием АИК у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии.

Противопоказания 
- Повышенная чувствительность к апротинину или к любому из вспомогательных веществ;

- у пациентов с положительным тестом на специфические антитела (IgG) к апротинину (см. раздел «Особые указания»). В случае, если проведение тестирования на специфические антитела (IgG) к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получил лечение апротинином или «фибриновыми герметиками» в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано;

- возраст до 18 лет;

- беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью 
- Предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).

- Аллергические реакции в анамнезе (в том числе на белок крупного рогатого скота).

Беременность и лактация 
Беременность

Исследования по применению препарата Апротинин - ТРИВИУМ® у беременных женщин не проводились. Применение во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Апротинин - ТРИВИУМ® в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.
Рекомендации по применению 
Внутривенно, медленно.

До назначения препарата Апротинин - ТРИВИУМ® каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. раздел «Особые указания»). Препарат вводят только в положении «лежа на спине», внутривенно струйно медленно (максимальная скорость введения: 5-10 мл/мин) или капельно. Вводить препарат Апротинин - ТРИВИУМ® следует через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата Апротинин - ТРИВИУМ® следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов за 15 мин до введения препарата Апротинин - ТРИВИУМ®.

В любом случае должны быть заранее подготовлены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/ анафилактической реакции.

Взрослым пациентам рекомендуется следующий режим дозирования:

Начальная доза, составляющая 1-2 млн. КИЕ, вводится внутривенно медленно в течение 15-20 минут после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему аппарата «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушенной функцией почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.

Пациенты пожилого возраста

Изменение режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.

Дети

Препарат противопоказан в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
Побочные эффекты 
Безопасность апротинина была оценена в более чем 45 исследованиях II и III фазы, включавших более 3800 пациентов, получавших апротинин. В общей сложности около 11 % пациентов, получавших апротинин, испытывали побочные реакции. Наиболее серьезной побочной реакцией был инфаркт миокарда. Побочные эффекты должны быть интерпретированы с учетом их развития при проведении хирургических вмешательств.

Табличное резюме нежелательных реакций

Представленные ниже данные по нежелательным реакциям получены из клинических исследований и из спонтанных сообщений и классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота встречаемости определяется в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Описание отдельных нежелательных реакций

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических/анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5 %, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9 %. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяце в апротинина применялся более чем два раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций проявляются нарушениями со стороны:

сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;

желудочно-кишечного тракта: тошнота;

дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);

кожи и подкожных тканей: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий - инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), глюкокортикостероидов.

Сердечно-сосудистая система

В объединенном анализе всех плацебо-контролируемых клинических исследований частота инфаркта миокарда (ИМ), о котором сообщили исследователи, у пациентов получавших апротинин, составила 5,8 % по сравнению с 4,8 % у пациентов, получавших плацебо, с разницей в 0,98 % между группами (апротинин n=38l7 и плацебо n=2682; по состоянию на апрель 2005 г.). В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты ИМ в связи с приемом апротинина, в то время как другие исследования показали более низкую частоту по сравнению с плацебо.

Передозировка 
Имеется ограниченная информация о случаях передозировки апротинина.

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, боль в мышцах, нестабильное артериальное давление.

Лечение

Специфического антидота не существует.

Взаимодействия 
Рассчитать риски фармакотерапии
Препарат Апротинин - ТРИВИУМ® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами при введении.

Препарат Апротинин - ТРИВИУМ® совместим с 20 % раствором декстрозы (глюкозы), раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.

Препарат Апротинин - ТРИВИУМ® ингибирует эффекты фибринолитических средств в том числе стрептокиназы урокиназы, алтеплазы.

Усиливает действие гепарина (добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови).

Нарушение функции почек может быть вызвано применением апротинина, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией.

Аминогликозиды являются фактором риска нарушения функции почек.

Особые указания 
Апротинин не следует применять, если АКШ сочетается с другой сердечно-сосудистой операцией, поскольку соотношение пользы и риска применения апротинина при других сердечно-сосудистых вмешательствах не установлено.

Лабораторный мониторинг активности антикоагулянтов во время искусственного кровообращения

Апротинин не является гепарин-сберегающим средством, поэтому важно, чтобы во время терапии апротинином поддерживалась адекватная антикоагулянтная терапия гепарином. Повышение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания крови (Activated Clotting Time; АСТ), активированного целитом, ожидается у пациентов, получающих апротинин, во время операции и в течение нескольких часов после операции. Следовательно, АЧТВ не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагуляции гепарином. Пациентам, которым проводится аортокоронарное шунтирование с применением апротинина, рекомендуется один из трех методов поддержания адекватной антикоагуляции: АСТ, применение фиксированной дозы гепарина или определение концентрации гепарина (см. ниже). Если для поддержания адекватной антикоагуляции в присутствии апротинина используется АСТ, то минимальное рекомендуемое АСТ, активированное целитом, составляет 750 секунд и минимальное рекомендуемое АСТ, активированное каолином, составляет 480 секунд, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Дополнительные указания по применению при экстракорпоральном кровообращении

Пациентам, которым проводится аортокоронарное шунтирование с применением апротинина, рекомендуется один из следующих методов для поддержания адекватной антикоагуляции:

Активированное время свертывания крови (АСТ)

Определение активированного времени свертывания крови не является стандартизированным тестом для определения свертываемости крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. АСТ также подвержено влиянию различных эффектов гемодилюции и воздействию температуры во время АКШ. Установлено, что под влиянием апротинина результат АСТ теста с каолином увеличивается в меньшей степени, чем результат АСТ теста с целитом. Из-за различия в методиках минимальное значение АСТ теста с целитом составляет 750 секунд и минимальное значение АСТ теста с каолином - 480 секунд в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии. Следует проконсультироваться с производителем теста АСТ относительно интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина.

Фиксированная доза гепарина

Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца, и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.

Определение концентрации гепарина

Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина и может быть использован для измерения концентрации гепарина. Измерение величины «доза-ответ» гепарина, оцениваемой титрованием протамина, следует проводить перед введением апротинина для определения нагрузочной дозы гепарина. Дополнительные дозы гепарина следует вводить на основе концентраций гепарина, измеренных титрованием протамина. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл (2,0 мг/кг) или ниже концентрации, определенной при измерении величины «доза-ответ» гепарина перед введением апротинина.

У пациентов получавших апротинин нейтрализация гепарина протамином после прекращения искусственного кровообращения должна либо основываться на фиксированном соотношении к количеству применяемого гепарина, либо контролироваться методом титрования протамина.

Апротинин не является гепарин-сберегающим средством.

Консервация трансплантата

Кровь, взятая из центральной инфузионной линии, через которую вводится апротинин, не должна использоваться для сохранения трансплантата.

Повторное применение апротинина

Применение апротинина, особенно у пациентов, которые ранее получали апротинин (включая апротининсодержащие фибриновые герметики), требует тщательной оценки соотношения риска и пользы, поскольку возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Хотя в большинстве случаев анафилактические реакции возникают при повторном применении в течение первых 12 месяцев, имеются также единичные сообщения об анафилактических реакциях, возникших при повторном применении апротинина более чем через 12 месяцев.

При применении апротинина необходимо иметь наготове стандартные средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции.

Оценка риска аллергических реакций

Все пациенты, получающие апротинин, должны сначала получить тестовую дозу для оценки вероятности аллергических реакций (см. раздел 4.2). Тестовую дозу апротинина следует вводить только при наличии средств и оборудования для лечения анафилактических реакций.

Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата Апротинин - ТРИВИУМ у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата Апротинин - ТРИВИУМ каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата Апротинин - ТРИВИУМ противопоказано.

Нарушение функции почек

Результаты недавних обсервационных исследований показывают, что апротинин может спровоцировать нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией. Анализ всех объединенных плацебо-контролируемых исследований у пациентов, перенесших АКШ, выявил повышение уровня креатинина в сыворотке крови > 0,5 мг/дл выше исходного уровня у пациентов, получавших терапию апротинином. Поэтому рекомендуется тщательно взвесить соотношение рисков и пользы перед применением апротинина у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек или у пациентов с факторами риска (такими как сопутствующее лечение аминогликозидами).

Сообщалось об увеличении частоты почечной недостаточности и смертности по сравнению с исторической контрольной группой, сопоставимой по возрасту у пациентов получавших апротинин, которым проводилось сердечно-легочное шунтирование с глубокой гипотермической остановкой кровообращения во время операции на грудной аорте. Необходимо обеспечить адекватную антикоагулянтную терапию гепарином (см. выше).

Смертность

В некоторых нерандомизированных наблюдательных исследованиях сообщалось о связи между применением апротинина и повышенной смертностью (например, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), в то время как в других нерандомизированных исследованиях о такой связи не сообщалось (например, Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). В этих исследованиях апротинин обычно назначался пациентам, у которых было больше факторов риска повышенной смертности до операции, чем у пациентов в других группах лечения.

В большинстве исследований эти исходные различия в факторах риска должным образом не учитывались, и влияние этих факторов риска на результаты неизвестно. Поэтому интерпретация этих обсервационных исследований ограничена, и связь между применением апротинина и повышенной смертностью не может быть ни установлена, ни опровергнута. Таким образом, апротинин следует применять только в разрешенных случаях при изолированном АКШ, после тщательной оценки потенциальных рисков и ожидаемой пользы.

В публикации Fergusson с соавт. (2008) проанализированы данные рандомизированного контролируемого исследования «Blood Conservation Using Antifibrinolytics in а Randomized Trial» (BART) и сообщается о более высокой смертности у пациентов, получавших апротинин, по сравнению с пациентами, получавшими транексамовую кислоту или аминокапроновую кислоту. Однако из-за ряда методологических недостатков результаты исследования BART не позволяют сделать однозначное заключение о сердечно-сосудистых рисках применения апротинина.

Вспомогательные вещества

Препарат Апротинин - ТРИВИУМ содержит бензиновый спирт

Данный препарат содержит 100 мг бензилового спирта в расчете на одну ампулу. Бензиловый спирт противопоказан новорожденным и недоношенным детям. Может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до 3 лет.

Препарат Апротинин - ТРИВИУМ содержит натрий

Данный препарат содержит 1,45 ммоль (33,5 мг) натрия в расчете на одну ампулу. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Данные о каком-либо влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют. Во время приема препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Упаковка 
По 10 мл в ампулы из нейтрального стекла или из стекла 1-го гидролитического класса с точкой надлома или кольцом излома.

По 10 ампул вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную с вкладышем из бумаги или гофрированной ленты, или со специальными гнездами.

По 5 ампул помещают в контурный пластиковый поддон или контурную ячейковую упаковку, запаянные прозрачной пленкой или без нее.

По 1, 2, 5 контурных пластиковых поддонов или по 1, 2, 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.

По 5 контурных пластиковых поддонов или по 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в коробку картонную.

Условия хранения 
При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 
3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска 
По рецепту