Фолитрекс (лиофилизат для приг. р-ра для инфузий 500 мг № 1 фл. (1)) Фарм-Синтез ООО Компания Деко ООО Россия в аптеках города Сысерти

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий	100 мг	2 года	При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке (флакон в пачке)
		100 мг - флаконы - пачки картонные - По рецепту 100 мг - флаконы (160 шт.) - ящики картонные - In-Bulk 100 мг - флаконы (240 шт.) - ящики картонные - In-Bulk 100 мг - флаконы (280 шт.) - ящики картонные - In-Bulk 100 мг - флаконы (300 шт.) - ящики картонные - In-Bulk
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий	500 мг	2 года	При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке (флакон в пачке)
		500 мг - флаконы - пачки картонные - По рецепту 500 мг - флаконы (160 шт.) - ящики картонные - In-Bulk 500 мг - флаконы (240 шт.) - ящики картонные - In-Bulk 500 мг - флаконы (280 шт.) - ящики картонные - In-Bulk 500 мг - флаконы (300 шт.) - ящики картонные - In-Bulk

 

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" (ООО "КОМПАНИЯ "ДЕКО")	Тверская обл., г.о. Вышневолоцкий, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а	Россия
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" (ООО "КОМПАНИЯ "ДЕКО")	Тверская обл., г.о. Вышневолоцкий, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а	Россия
3	Производитель (готовой ЛФ)	Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" (ООО "КОМПАНИЯ "ДЕКО")	Тверская обл., г.о. Вышневолоцкий, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а	Россия
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	ООО "Фарм-Синтез"	Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30	Россия
5	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	ООО "Фарм-Синтез"	Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30	Россия
6	Производитель (готовой ЛФ)	ООО "Фарм-Синтез"	Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30	Россия
7	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	ООО "Фарм-Синтез"	Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30, пом. 4	Россия
8	Выпускающий контроль качества	ООО "Фарм-Синтез"	Калужская обл., Боровский район, г. Боровск, ул. Московская, д. 30, пом. 4	Россия

 

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевые средства; антиметаболиты; аналоги фолиевой кислоты

 

Код АТХ	АТХ
L01BA04	Пеметрексед

 

Торговое наименование

ФОЛИТРЕКС

 

Международное непатентованное наименование

Пеметрексед

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

 

состав на 1 флакон: 100 мг 500 мг

Действующее вещество:

Пеметрекседа динатрия 110,8 мг 554,0 мг

(в пересчёте на пеметрексед) (100,0 мг) (500,0 мг)

Вспомогательные вещества:

Маннитол 106,4 мг 500,0 мг

Хлористоводородной кислоты раствор 1 М до pH 7,0 до pH 7,0

Описание

Содержимое флакона. Белая или почти белая лиофилизированная масса.

 

Восстановленный раствор. Прозрачный бесцветный, или с желтоватым, или желтовато- зеленоватым оттенком раствор.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BA04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пеметрексед является многоцелевым противоопухолевым антифолатом, который оказывает своё действие путём нарушения ключевых фолат-зависимых метаболических процессов, крайне важных для репликации клеток.

 

Исследования in vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцелевой антифолат, ингибируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR). глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT). которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов.

 

Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование — это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.

 

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

 

Фармакокинетика

Постоянный объём распределения пеметрекседа равен 9 л/м2. Исследования in vitro показали, что около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Нарушение функции почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа с белками плазмы. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

 

Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90 % введённой дозы обнаруживается в неизменном виде в течение первых 24 часов после введения.

 

Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется ОАТ3 (переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа. Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3 %. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остаётся неизменной в течение нескольких циклов терапии.

 

Одновременное введение цисплатина не оказывает влияние на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина B12 внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.

 

Немелкоклеточный рак лёгкого

Препарат ФОЛИТРЕКС в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

 

Препарат ФОЛИТРЕКС в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии местнораспространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы, у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.

 

Препарат ФОЛИТРЕКС в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.

 

Злокачественная мезотелиома плевры

Препарат ФОЛИТРЕКС в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.

 

Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

Миелосупрессия (абсолютное число нейтрофилов <1500/мм3, число тромбоцитов <100000/мм3);

Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин);

Беременность, период грудного вскармливания;

Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);

Одновременное применение с вакциной для профилактики жёлтой лихорадки.

 

При нарушении функции печени;

При тяжёлых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины в детородном возрасте должны пользоваться эффективными методами контрацепции в ходе терапии пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии и до 6 месяцев после неё. Рекомендуется пользоваться эффективными методами контрацепции или воздерживаться от половой жизни.

 

Беременность

Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьезные врождённые дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие репродуктивную функцию. Пеметрексед не следует применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

 

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить нежелательных реакций у грудного ребёнка. Кормление грудью во время терапии пеметрекседом следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

 

Фертильность

Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

 

Терапия препаратом ФОЛИТРЕКС может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

 

ФОЛИТРЕКС в комбинации с цисплатином

Рекомендованная доза препарата ФОЛИТРЕКС составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

 

Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после введения цисплатина (также следует обратится к инструкции по медицинскому применению цисплатина с целью получения специфических рекомендаций относительно дозирования).

 

ФОЛИТРЕКС в качестве монотерапии

Для пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого после химиотерапии рекомендованная доза препарата ФОЛИТРЕКС составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

 

Рекомендации перед началом применения препарата ФОЛИТРЕКС

Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Глюкокортикостероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, принимаемого перорально 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»).

 

Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум пять доз фолиевой кислоты в течение семи дней перед первым введением пеметрекседа. Приём должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7-дневный период перед первым введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышечную инъекцию витамина B12 (1000 мкг), далее — по одной инъекции каждые три цикла.

 

Последующие инъекции витамина B12 могут быть выполнены в тот же день, что введение пеметрекседа.

 

Наблюдение

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определение числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие показатели: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) >1500 клеток/мм3, число тромбоцитов >100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен составлять >45 мл/мин. Концентрация общего билирубина должна быть <1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) должен быть в <3 раза от ВГН. Уровень ЩФ, ACT и АЛТ в <5 раз от ВГН допустим при наличии метастазов в печени.

 

Рекомендации по коррекции дозы

Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в Таблицах 1–3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

 

Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Гематологическая токсичность Коррекция дозы (мг/м2)

Минимальное абсолютное число нейтрофилов <500/мм3 и минимальное число тромбоцитов ≥50000/мм3 75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)

Минимальное число тромбоцитов <50000/мм3, независимо от минимального абсолютного числа нейтрофилов 75 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)

Минимальное число тромбоцитов <50000/мм3 с кровотечениемa, независимо от минимального абсолютного числа нейтрофилов 50 % от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин)

a Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥2 степени в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

 

При развитии негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню менее или равному уровню у пациента до начала лечения.

 

Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в Таблице 2.

 

Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Негематологическая токсичностьа, б Коррекция дозы пеметрекседа (мг/м2) Коррекция дозы цисплатина (мг/м2)

Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки 75 % от предыдущей дозы 75 % от предыдущей дозы

Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3 или 4 степени 75 % от предыдущей дозы 75 % от предыдущей дозы

Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени 50 % от предыдущей дозы 100 % от предыдущей дозы

а Согласно критериям NCI CTC;

б За исключением нейротоксичности.

 

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо прекратить.

 

Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Степень нейротоксичности а Коррекция дозы пеметрекседа (мг/м2) Коррекция дозы цисплатина (мг/м2)

0–1 100 % от предыдущей дозы 100 % от предыдущей дозы

2 100 % от предыдущей дозы 50 % от предыдущей дозы

а Согласно критериям NCI CTC

 

Терапию пеметрекседом следует отменить, если у пациента наблюдается гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений дозы. Терапию следует немедленно прекратить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

 

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития нежелательных явлений у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

 

Дети

Препарат ФОЛИТРЕКС не предназначен для применения у детей.

 

Пациенты с нарушением функции почек

Пеметрексед в основном выводится в неизменном виде почками. При показателях клиренса креатинина ≥45 мл/мин коррекция дозы не требуется. Пациентам, у которых клиренс креатинина менее 45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории пациентов (см  раздел «Особые указания» и «Противопоказания»).

 

Пациенты с нарушением функции печени

Не было установлено взаимосвязи между показателями ACT, АЛТ или общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от ВГН, и/или повышением активности аминотрансфераз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

 

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используют только 0,9 % раствор натрия хлорида.

Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий, содержимое флакона растворяют в 4,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустим цвет раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтоватого цвета. pH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дополнительное разведение.

 

Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий, содержимое флакона растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустим цвет раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтоватого цвета. pH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дополнительное разведение.

 

Соответствующий объём полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор препарата необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета. Если наблюдаются механические включения, раствор не вводят.

Раствор для введения необходимо использовать немедленно, так как раствор пеметрекседа не содержит антибактериальных консервантов. Раствор предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата подлежит уничтожению.

Меры предосторожности при приготовлении и введении

Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и приготовлении раствора для инфузии пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть её водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия. При повреждении сосуда не существует специального антидота. Зафиксировано незначительное число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа. которые не оценивались исследователем как серьёзные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным стандартам лечения.

 

Наиболее распространёнными нежелательными явлениями, связанными с терапией пеметрекседом (в качестве монотерапии или в комбинированной терапии), являются: подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, воспаления слизистой оболочки и стоматита. Другие нежелательные явления включают нефротоксичность, повышенная концентрация аминотрансфераз, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию/сепсис и нейропатию. Редко наблюдаются такие явления, как синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

 

Нежелательные явления приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В каждом классе системы органов нежелательные явления распределены и представлены по частоте развития (начиная с самых частых) и степени тяжести (в порядке убывания степени тяжести): очень частые (>1/10), частые (от >1/100 до <1/10), нечастые (от >1/1000 до <1/100), редкие (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редкие (<1/10 000).

 

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом у >5 % пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, ранее проходивших химиотерапию, с добавлением фолиевой кислоты и витамина B12:

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия; часто — тромбоцитопения.

 

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия; часто — запор.

 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышенная активность АЛТ, повышенная активность ACT.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь/шелушение; часто — зуд, алопеция.

 

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка.

 

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1 % и <5 % пациентов, включают: инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергическую реакцию/гиперчувствительность, повышенную концентрацию креатинина, моторную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.

 

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1 % пациентов, включают наджелудочковую аритмию.

 

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5 % пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого в качестве терапии первой линии с добавлением фолиевой кислоты и витамина B12:

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения/гранулоцитопения. лейкопения, тромбоцитопения.

 

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

 

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, запор, стоматит/фарингит, диарея; часто — диспепсия/изжога.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сыпь/шелушение.

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина.

 

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость.

 

Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у ≥1 % и <5 % пациентов, включают; повышение уровня ACT. повышение уровня АЛТ. инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, пирексию, обезвоживание, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина. Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у <1 % пациентов, включают повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), боль в груди, аритмию и моторную нейропатию.

 

Клинически значимые случаи токсичности были схожими у пациентов мужского и женского пола.

 

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины с добавлением фолиевой кислоты и витамина B12:

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — лейкопения, нейтропения.

 

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сенсорная нейропатия.

 

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — тошнота, анорексия; часто — рвота, воспаление слизистой оболочки/стоматит.

 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышенная активность АЛТ, повышенная активность ACT.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь/шелушение.

 

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — боль, отёк.

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушения со стороны почек, а именно, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и прочие нарушения со стороны почек/мочеполовой системы.

 

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1 % и <5 % пациентов, включают: фебрильную нейтропению, инфекцию, пониженную концентрацию тромбоцитов, запор, алопецию, зуд, лихорадку (при отсутствии нейтропении), заболевания поверхностных тканей глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезоотделение, головокружение и моторную нейропатию.

 

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1 % пациентов, включают: аллергическую реакцию/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и лёгочную эмболию.

 

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5 % пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии, с добавлением фолиевой кислоты и витамина B12:

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание.

 

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сенсорная нейропатия; часто — нарушение вкуса.

 

Нарушения со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит.

 

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор; часто — диспепсия.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, алопеция.

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина.

 

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость.

 

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1 % и <5 % пациентов, включают: почечную недостаточность, инфекцию, пирексию, фебрильную нейтропению, повышенную активность ACT, АЛТ и ГГТ, крапивницу и боль в груди.

 

Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1 % пациентов, включают аритмию и моторную нейропатию.

 

Серьёзные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

 

Также в ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях: панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита; колита (в том числе кишечного и ректального кровотечения, иногда с летальным исходом, перфорации кишечника, некроза кишечника и тифлита); интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом; отёков.

 

В редких случаях, отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжёлой степени.

 

Часто наблюдалось развитие сепсиса, иногда с летальным исходом.

 

Постмаркетинговые данные:

 

Нечасто — острая почечная недостаточность (при применении пеметрекседа в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами), лучевой пневмонит (у пациентов, получавших радиотерапию до, во время или после применения пеметрекседа), периферическая ишемия, в некоторых случаях с развитием некроза конечности.

 

Редко — у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии (см. раздел «Особые указания»).

 

Также были зарегистрированы случаи буллезного состояния, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.

 

С неустановленной частотой сообщалось о случаях эритематозного отека, в основном нижних конечностей, а также о случаях нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев.

 

Зарегистрированные симптомы передозировки включали нейтропению, анемию, тромбоцитопению, воспаление слизистой оболочки, сенсорную полинейропатию и сыпь.

 

Ожидаемые осложнения передозировки включают подавление функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение инфекций с лихорадкой или без лихорадки, диарея и/или воспаление слизистой оболочки.

 

В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.

 

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пеметрексед в основном выводится в неизменном виде почками посредством канальцевой секреции и, в меньшей степени, посредством клубочковой фильтрации.

 

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).

 

Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими, как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.

 

Совместное применение препаратов, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом. при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.

 

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена >1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты ≥1,3 г/сутки) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и, как следствие, повысить частоту нежелательных явлений при применении пеметрекседа. Следует с осторожностью применять НПВП в высоких дозах одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).

 

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени (КК 45–79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП в высоких дозах в течение двух дней перед применением пеметрекседа. в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Особые указания»).

 

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с длительным периодом полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов с пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени следует прекратить на следующий период времени: как минимум пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Особые указания»). Если требуется совместное применение НПВП и пеметрекседа, у пациентов должен проводиться строгий мониторинг проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

 

Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с применением микросом печени человека показали, что не ожидается клинически значимого ингибирования пеметрекседом метаболического клиренса препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

 

Взаимодействия, общие для цитотоксических препаратов

Из-за высокого риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность состояния свёртывающей системы крови в течение заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга МНО (международное нормализованное отношение), если принимается решение о лечении пациента пероральными антикоагулянтами.

 

Противопоказано одновременное применение: вакцина против жёлтой лихорадки ввиду риска генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом (см. раздел «Противопоказания»).

 

Не рекомендуется одновременное применение: живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против жёлтой лихорадки, с которой одновременное применение противопоказано) ввиду риска системного заболевания с возможным летальным исходом.

Риск повышается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из-за их фонового заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют (полиомиелит) (см. раздел «Особые указания»).

 

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

 

Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при применении с фолиевой кислотой перорально, витамином B12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином.

 

Пеметрексед несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. В отсутствии иных исследований совместимости пеметрексед не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

 

Особые указания

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в форме нейтропении, тромбоцитопении и анемии (или панцитопении) (см. раздел «Побочное действие»). Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

 

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Пеметрексед не следует применять до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥1500 клеток/мм3, а число тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм3. Снижение дозы в начале очередного цикла основывается на наименьших значениях АЧН, числа тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности, которые наблюдались в предыдущем цикле терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»), В тех случаях, когда проводилась премедикация фолиевой кислотой и витамином B12, отмечались мышечная токсичность и снижение частоты гематологической и негематологической токсичности степени 3/4, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией степени 3/4. Поэтому всех пациентов, принимающих терапию пеметрекседом, следует проинструктировать по поводу приёма фолиевой кислоты и витамина B12 в качестве профилактической меры для снижения токсичности, связанной с терапией (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидом, отмечались кожные реакции. Премедикация дексаметазоном (или эквивалентным препаратом) может снизить частоту и степень тяжести кожных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Было изучено недостаточное количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин. Поэтому применение пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

 

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать применения НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (>1,3 г/сутки), в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени, которым показана терапия пеметрекседом. применение НПВП с длительным периодом полувыведения должно быть прекращено как минимум за пять дней до введения пеметрекседа. в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

При монотерапии пеметрекседом или при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами отмечались серьёзные явления со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность. При этом у многих пациентов, у которых они наблюдались, были факторы риска развития явлений со стороны почек, в том числе обезвоживание или уже имеющиеся гипертензия или диабет. Согласно постмаркетинговым данным, при применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами также отмечались случаи развития нефрогенного сахарного диабета и некроза почечных канальцев. Большинство случаев разрешались после прекращения применения пеметрекседа. Необходим регулярный контроль за состоянием пациентов на предмет развития острого тубулярного некроза, снижения функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемии).

 

Влияние тканевой жидкости, например, плеврального выпота или асцита, на действие пеметрекседа до конца не определено. В ходе клинических исследований у пациентов с солидными опухолями устойчивое скопление тканевой жидкости не оказывало влияния на плазменную концентрацию или клиренс пеметрекседа по сравнению с пациентами без скопления тканевой жидкости. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования скопившейся жидкости перед началом терапии пеметрекседом. однако оно может не понадобиться.

 

Ввиду желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа, применяемого в комбинации с цисплатином, наблюдалось сильное обезвоживание. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после терапии.

 

Серьёзные сердечно-сосудистые нежелательные явления, в том числе инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, как правило, при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с фоновыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Побочное действие»).

 

Поскольку состояние иммуносупрессии распространено у онкологических пациентов, не рекомендуется сопутствующая вакцинация живыми аттенуированными вакцинами (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

Ввиду того, что пеметрексед может вызывать генетические нарушения, половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии пеметрекседом и до 6 месяцев после неё. Рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни. Вследствие того, что пеметрексед может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.

 

Женщины в детородном возрасте должны применять надёжные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

 

Отмечались случаи лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Таким пациентам должно быть уделено особое внимание; следует с осторожностью применять другие радиосенсибилизирующие препараты.

 

У пациентов, проходивших лучевую терапию несколько недель или лет назад, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии.

 

Препарат содержит около 54 мг натрия на флакон. Это следует учитывать при диете с контролируемым уровнем содержания натрия.

 

Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Однако отмечалось, что пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость. Поэтому пациентов, у которых наблюдается повышенная утомляемость, следует предостеречь от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

 

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг.

 

Лиофилизат, содержащий 100 мг или 500 мг пеметрекседа, помещают во флакон бесцветного нейтрального стекла или во флакон бесцветного стекла I гидролитического класса, укупоренный пробкой лиофильной из бромбутилового каучука, обкатанной алюминиево-пластиковым колпачком.

 

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

 

Хранение

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке).

 

Хранить в местах, недоступных для детей.

 

Срок годности

2 года.

 

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 

Отпускают по рецепту

 

Производитель

Фарм-Синтез, ЗАО, Российская Федерация

 

Компания «ДЕКО», ООО, Российская Федерация

 

Фирма-владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии от потребителей:

 

ООО «Фарм-Синтез»