Алкеран (лиофилизат для приг. раствора для внутрисосудистого введения 50 мг № 1 флакон в комплекте с растворителем) Аспен Фарма Трейдинг Лимитед Ирландия ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А Италия в аптеках города Сысерти

Номер регистрационного удостоверения:	П N014836/01
Дата регистрации:	13.08.2007
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Аспен Фарма Трейдинг Лимитед - Ирландия
Дата переоформления:	17.09.2015
Дата окончания действия:	------------------
Срок введения в гражданский оборот:	бессрочный
Торговое наименование лекарственного препарата:	Алкеран®
Международное непатентованное или химическое наименование:	Мелфалан

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого введения в комплекте с растворителем	50 мг	3 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 град.
		50 мг - флаконы - пачки картонные /в комплекте с растворителем (флаконы) 10 мл/ - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.	Strada Provinciale Asolana 90, San Polo di Torrile Parma 43056, Italy	Италия

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

 

Код АТХ	АТХ
L01AA03	Мелфалан

Алкеран® (Alkeran®)
Действующее вещество:Мелфалан
Лекарственная форма:  лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого введения в комплекте с растворителем

Состав:

Один флакон содержит: активное вещество: мелфалан 50 мг,

вспомогательные вещества: повидон К12, хлористоводородная кислота.

состав растворителя: натрия цитрат, пропиленгликоль, этанол (96%), вода для инъекций.

Описание:

Лиофилизат: белый или почти белый лиофилизированный порошок; при растворении в 10 мл растворителя практически не содержит видимых частиц.

Растворитель: прозрачный, бесцветный раствор со спиртовым запахом. Практически не содержит видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение
АТХ:  

L.01.A.A.03   Мелфалан

L.01.A.A   Аналоги азотистого иприта

Фармакодинамика:

Алкеран является бифункциональным алкилирующим средством. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2 - хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7 позиции в ДНК и перекрестном связывании двух цепей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Фармакокинетика:

Средняя биодоступность мелфалана при внутривенном введении составляла 56 + 27%. В небольших количествах проникает через гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы (в основном с альбумином) - 69-78%.

Фармакокинетика мелфалана при внутривенном введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.

При введении мелфалана внутривенно струйно в дозах от 0,5 до 0,6 мг/кг массы тела начальный и терминальный периоды полувыведения составляли, соответственно, 7,7 ± 3,3 и 108 ± 20,8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты - моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60-й и 105-й минуте, соответственно.

Период полувыведения при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126 ± 6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность периода полувыведения в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.

При применении высокодозной (140 мг/м2 поверхности тела) внутривенной терапии мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний начальный и конечный периоды полувыведения составили, соответственно, 6.5 ± 3.6 и 41.4 ± 16.5 минут. При введении препарата в дозах от 70 до 200 мг/м2 поверхности тела в виде 2 - 20-минутных инфузий, средний начальный и терминальный периоды полувыведения составили, соответственно, 8.8 ± 6.6 и 73.1 ± 45.9 минут, средний клиренс - 564.6 ± 159.1 мл/мин.

При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела средний начальный и терминальный периоды полувыведения составили 3.6 ± 1.5 и 465 ± 17.2 минуты, соответственно, средний клиренс - 55.0 ± 9.4 мл/мин.

Особые группы больных

Больные с нарушением функции почек. Клиренс мелфалана при нарушении функции почек может уменьшаться.

Пожилые больные. Клиренс креатинина и его терминальный период полувыведения не зависят от возраста.

Показания:

Регионарная артериальная перфузия:

? локализованная злокачественная меланома конечностей;

? локализованная саркома мягких тканей конечностей.

Терапия стандартными дозами:

? множественная миелома;

? распространенный рак яичника.

Высокодозная терапия:

? множественная миелома;

? распространенная нейробластома у детей.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к мелфалану и другим составным частям таблеток.

- Беременность и период кормления грудью.

С осторожностью:

Состояние после лучевой терапии, предшествовавшая терапия цитостатиками, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, нарушение функции почек, острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболевания, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Способ применения и дозы:

Мелфалан вводится внутривенно в виде 15-20 минутной инфузии или в виде внутриартериальной перфузии.

Взрослые

Множественная миелома

Алкеран назначают в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м2 поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе.

При монотерапии в стандартных дозах Алкеран назначают в дозе 0,4 мг/кг массы тела (16 мг/м2); повторные введения проводят с соответствующими интервалами (например однократно каждые 4 недели), при условии восстановления за этот период показателей периферической крови.

При проведении высокодозной внутривенной терапии Алкеран назначают однократно в дозе от 100 до 200 мг/м2 (приблизительно от 2,5 до 5,0 мг/кг массы тела). При применении препарата в дозах более 140 мг/м2 необходимо проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Средняя продолжительность лечения -1 год. Лечение более 1 года не улучшает результаты лечения.

Распространенная аденокарцинома яичников

При внутривенном введении в режиме монотерапии Алкеран обычно применяется в дозе 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м2) с интервалом в 4 недели.

Если препарат применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами, рекомендуемые дозы составляют от 0,3 до 0,4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м2) с интервалом в 4-6 недель.

Меланома

Гипертермическая регионарная перфузия Алкерана применяется в качестве адъювантной терапии после удаления меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения местно-распространенных опухолей. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

Саркома мягких тканей

Гипертермическая регионарная перфузия Алкерана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. Алкеран также назначают в сочетании с актиномицином D. Подробная информация по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

Распространенная нейробластома у детей

Алкеран назначают в дозах от 100 до 240 мг/м2 (иногда эту дозу делят на несколько равных частей и вводят в течение трех дней подряд) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитотоксическими средствами, в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Особые категории пациентов

Дети

Алкеран в стандартном диапазоне доз назначают детям в редких случаях, поэтому дать четко определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Лица пожилого и старческого возраста

Хотя Алкеран часто применяют у пациентов пожилого и старческого возраста в стандартных дозах, информации об особенностях его применения в этой возрастной подгруппе нет.

Опыт применения высокодозной терапии Алкераном у пациентов пожилого и старческого возраста ограничен. Перед началом высокодозной внутривенной терапии Алкераном у пациентов этой категории следует добиться адекватного общего состояния.

Пациенты с нарушениями функции почек

При внутривенном введении стандартных доз Алкерана (8-40 мг/м2) пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50%, в дальнейшем подбирают дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга.

При проведении внутривенной высокодозной терапии Алкераном (100-240 мг/м2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, проводится ли трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и от терапевтической необходимости. Как правило, при проведении высокодозной терапии Алкераном без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) дозу уменьшают на 50%. При тяжелой почечной недостаточности высокодозная терапия Алкераном без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуется.

Высокодозная терапия Алкераном в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток успешно осуществлялась даже у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Правила приготовления раствора Алкерана

Раствор готовят при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном.

Во флакон с лиофилизированным порошком следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг мелфалана в 1 мл и имеет pH около 6,5.

Раствор Алкерана недостаточно стабилен и должен быть приготовлен непосредственно перед применением. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Приготовленный раствор Алкерана нельзя хранить в холодильнике, так как это вызывает образование осадка.

Правила применения раствора Алкерана для инъекций и обращения с препаратом.

Раствор Алкерана для инъекций вводят только внутривенно, за исключением случаев, когда показана регионарная артериальная перфузия.

При внутривенном применении рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе на фоне быстрой инфузии другого раствора. Если введение непосредственно в быстро вводимый другой раствор невозможно, то раствор Алкерана можно развести в емкости для инфузий.

Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций и не смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу. Стабильность раствора Алкерана для инъекций снижается при его дальнейшем разведении в инфузионном растворе, а также при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25°С) общее время от момента приготовления раствора Алкерана до завершения его инфузии не должно превышать 1,5 ч. Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить.

При введении следует избегать экстравазации. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены Высокие дозы Алкерана (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) рекомендуется вводить в центральные вены.

При использовании препарата для регионарных артериальных перфузий рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Побочные эффекты:

Для классификации частоты нежелательных реакций использовались следующие градации: очень часто - > 1/10, часто от > 1/100 до < 1/10, иногда от > 1/1000 до < 1/100, редко от > 1/10000 до < 1/1000, очень редко <1/100000.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; редко - гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции (крапивница, отек, кожная сыпь, зуд, анафилактический шок). Сообщалось о редких случаях остановки сердца, ассоциированных с развитием аллергических реакций.

Со стороны системы дыхания: редко - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, в том числе, с летальным исходом.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, при использовании высоких доз - стоматит; редко - стоматит при применении стандартных доз.

При введении Алкерана в высоких дозах вместе с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток диарея, рвота и стоматит являются дозолимитирующими факторами токсичности.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - поражения печени начиная от изменения активности функциональных печеночных проб до клинических проявлений гепатита и желтухи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция при проведении высокодозной терапии, часто - алопеция при назначении стандартных доз; редко - макулопапулезная сыпь, кожный зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное повышение содержания мочевины в плазме крови у больных с изначальными признаками нарушения функции почек.

Местные реакции: при экстравазации - изъязвление кожи в месте инъекции, некроз кожи.

Прочие: очень часто - ощущение жара и/или покалывания. При региональных артериальных перфузиях отмечаются очень часто атрофия мышц, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; часто - синдром межфасциального пространства. Также может развиться некроз мышц и рабдомиолизис. Возможно развитие аменореи и азооспермии. Мелфалан (как и др. алкилирующие противоопухолевые препараты) при длительном применении может вызвать развитие острого лейкоза.

Передозировка:

Симптомы. Ранними проявлениями острой передозировки Алкерана являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею (включая геморрагическую диарею). Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Лечение - симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум четырех недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков их нормализации.

Взаимодействие:

Внутривенное введение высоких доз Алкерана одновременно с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток внутривенно вводили высокие дозы Алкерана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина", описаны случаи нарушения функции почек.

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана.

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Фармацевтическая несовместимость

Раствор Алкерана НЕСОВМЕСТИМ с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

Особые указания:

Алкеран является цитотоксическим средством и предназначен для использования только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Применение раствора Алкерана для инъекций в высоких дозах должно проводиться в специализированных центрах, имеющих соответствующие условия, и только опытными специалистами.

Перед введением высоких доз Алкерана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов, также рекомендуется назначение антибактериальных средств с профилактической целью и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения Алкерана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).

Поскольку Алкеран является миелосупрессивным средством, в ходе терапии очень важно регулярно определять число форменных элементов крови, при необходимости корректируя дозу или временно откладывая введение препарата во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения применения препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.

Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс Алкерана может снижаться. В таких случаях может потребоваться снижение дозы препарата, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Женщинам и мужчинам во время лечения Алкераном следует использовать надежные способы контрацепции.

При обращении с Алкераном следует придерживаться указаний по обращению с цитостатиками в соответствии с местными рекомендациями и/или нормативными актами. При попадании раствора Алкерана на кожу следует немедленно и тщательно промыть ее большим количеством холодной воды с мылом; в таких случаях целесообразно обратиться к врачу.

При контакте со слизистой оболочкой глаз немедленно промыть раствором хлористого натрия для глаз и без промедления обратиться к врачу. При отсутствии раствора натрия хлорида можно использовать большое количество воды.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами:

Форма выпуска/дозировка:Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого введения.
Упаковка:Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого введения по 50 мг во флаконах из нейтрального прозрачного стекла, закрытых бромбутиловой резиновойпробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой с прилагаемым растворителем по 10 мл во флаконах из нейтрального прозрачного стекла, закрытых хлорбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой. По 1 флакону с лиофилизатом и 1 флакону с растворителем в пачке картонной вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:

3 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту