Дакоген (лиофилизат для приг. раствора для инфузий 50 мг № 1 флакон ) Джонсон & Джонсон ООО Россия Фармахеми Б.В. Нидерланды в аптеках города Ревды

Упаковка.

Производитель:

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: ДАКОГЕН

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: децитабин

ХИМИЧЕСКОЕ НАЗВАНИЕ: 4-амино-1-(2-дезокси-р-0-эритро-пентофуранозил)-1,3,5-триазин-2(1Н)-он

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг                                                                                        

ОПИСАНИЕ

Компактная или порошкообразная масса белого цвета                                                                                                                         СОСТАВ
Активное вещество: децитабин 50 мг;

Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат 68 мг, натрия гидроксид 11,6 мг.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухолевое средство, антиметаболит.

КОД ATX: L01B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Фармакодинамика

Децитабин, аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов (МДС) и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, чей эффект может быть распространен на многие типы опухолей. Зафиксированные комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, также как индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин является агентом, действующим в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально. Фармакокинетика

У больных с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м' в течение 1 ч, концентрация препарата в плазме крови во время инфузии увеличивалась, а затем снижалась двухфазно; средняя максимальная концентрация в плазме
крови (Cmax) составляет 0,459 + 0,100 мкг/мл, а средняя площадь под кривой 'время-концентрация' (AUC) - 408 + 88 нг х час/мл. У больных с поздними стадиями солидных опухолей, получавших 72-часовую инфузию децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м2/сут AUC составляет 543 + 158, 743 + 98 и 743 + 124 нг х час/мл, соответственно.

Объем распределения децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4,59 + 1,42 л/кг. Связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека.

С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% введенной дозы децитабина; это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У больных с поздними стадиями солидных опухолей, при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м' в течение 1 ч, общий клиренс препарата составляет 126 + 21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток; это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее время полувыведения в терминальной фазе выведения составляет примерно 35 + 5 минут. Особые категории больных

Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась, исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Известная гиперчувствительность к децитабину. Беременность и период лактации.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны, поэтому у таких больных препарат следует применять с осторожностью. Однако, децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Хотя препарат подвергается активному метаболизму в печени, система цитохрома Р450 в этом не участвует. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у больных с уровнем креатинина в сыворотке крови >177 мкмоль/л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы и уровнем билирубина в сыворотке крови >25,7 мкмоль/л.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Первый цикл лечения

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов >1000 в 1 мкл, число тромбоцитов >50 ООО в 1 мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают, и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

•    Для восстановления требуется более 6, но менее 8 недель: введение Дакогена откладывают на срок до 2 недель, после чего лечение возобновляют при дозе 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2 в сутки, курсовая доза - 99 мг/м2).

•    Для восстановления требуется более 8, но менее 10 недель: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания, введение Дакогена откладывают еще на 2 недели, после чего лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2 в сутки, курсовая доза - 99 мг/м2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л; 2) уровень AJIT и общего билирубина в >2 раза выше верхней границы нормы; 3) острая инфекция, обострение хронической инфекций, неконтролируемый инфекционный процесс.

Применение у пожилых больных

Пожилые больные получают ту же дозу, что и более молодые больные. Коррекция дозы проводится по вышеуказанной схеме.

Приготовление и правила обращения с препаратом

Дакоген - цитотоксический препарат, и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении препарата и обращении с ним.

Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5,0 мг децитабина при рН 6,8-7,0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0,1-1,0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 минут после этого. Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 минут после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0,1-1,0 мг/мл децитабина и хранят при 2-8°С не более 7 часов.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах (ПЭ) Дакогена в клинических исследованиях фазы II, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований Ш-ей фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту ПЭ, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины ПЭ, которые могут наблюдаться в клинической практике и иметь связь с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
Таблица. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у >10% больных, получавших Дакоген во П-ой и Ш-ей фазах клинических исследований_
Показатель    III фаза клинических исследований            II фаза,  исследование  А    II фаза,  исследование  В
    Группа, получавшая Дакоген (п=83): абсолютное количество ПЭ /(%)    Группа стандартной терапии (п=81): абсолютное количество ПЭ /(%)        Группа,  получавшая  Дакоген  (п=66):  абсолютное  количество  ПЭ /(%)    Группа,  получавшая  Дакоген  (п=98):  абсолютное  количество  ПЭ /(%)
Кровь и лимфатическая система                    
Нейтропения  Тромбоцитопения  Анемия  Фебрильная нейтропения Лейкопения Лимфаденопатия Лейкоз    75 (90)    58 (72)        5(8)    10(10)
    74(89)    64 (79)        0(0)    11 (И)
    68(82)    60(74)        2(3)    5(5)
    24 (29)    5(6)        8(12)    18(18)
    23 (28)    11 (14)        0    3 (3)
    10(12)    6(7)        0    1 (1)
    9(11)    И (14)        0    0
Желудочно-кишечный тракт                    
Тошнота Запор  Диарея неуточненная Рвота неуточненная Боль в животе неуточнен. Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости Стоматит Диспепсия Асцит    35 (42) 29(35) 28 (34) 21(25)    13(16) 11(14) 13 (16) 7 (9)        26 (39) 13(20) 16(24) 10(15)    35 (36) 14 (14) 23(23) 12(12)
    12(14)    5 (б)        10(15)    9 (9)
    11 (13)    4(5)        4(6)    0
    10(12)    5(6)        4(6)    5(5)
    10(12)    1 (1)        3(5)    1 (1)
    8(10)    2(2)        2(3)    0
Общее состояние и реакции в месте инъекции                    
Лихорадка  Периферические отеки Дрожь  Отек неуточненный Боль неуточненная Летаргия Болезненность    44 (53)        23 (28)    40(61)    34(35)
    21 (25)        13(16)    6(9)    12(12)
    18(22)        14(17)    4(6)    2(2)
    15(18)        5(6)    8(12)    7(7)
    11 (13)        5(6)    3(5)    6(6)
    10(12)        3(4)    1 (2)    0
    9(11)        0 (0)    0    0
Печень и желчевыводящие пути                    
Гипербилирубинемия    12(14)        4(5)    0    1(1)
Инфекции и колонизация  Пневмония Целлюлит  Кандидоз неуточненный Простой герпес    18(22)        11(14)    8(12)    15(15)
    10 (12)        6(7)    2(3)    1(1)
    8 (10)        1(1)    0    0
    4(5)        4(5)    14(21)    11(11)
Лабораторные показатели                    
Повышение уровня мочевины в крови    8(10)        И1)    0    0
Метаболизм и питание                    Гипергликемия    27 (33)        16(20)        1 (2)        0
неуточнен.  Гипоальбуминемия  Гипомагниемия  Гипокалиемия    20 (24)        14(17)        0        1 (1)
    20 (24)        6(7)        0        0
    18(22)        10(12)        4(6)        6(6)
Гиперкалиемия    И (13)        3(4)        0        0
Анорексия    13(16)        8 (10)        2(3)        7(7)
Мышцы, скелет и соединительная ткань                            
Артралгия    17(20)    8 (10)        3 (5)        5 (5)    
Боль в конечностях    16(19)    8 (10)        3 (5)        8(8)    
Боль в пояснице    14 (17)    5 (6)        6 (9)        10 (10)    
Нервная система                            
Головная боль    23 (28)    11 (14)        15(23)        24 (24)    
Головокружение    15 (18)    10(12)        8 (12)        9 (9)    
Гипэстезия    У (11)    1 (1)        0        0    
Психическое состояние                            
Бессонница    23(28)    И (14)        3 (5)        3 (3)    
Спутанность сознания    10(12)    3(4)        1 (2)        1 (1)    
Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения                            
Кашель    33(40)    25(31)        12(18)        19(19)    
Фарингит    13(16)    6(7)        1 (2)        6(6)    
Хрипы в легких    12 (14)    1 (1)        0        0    
Гипоксия    8 (10)    4(5)        0        0    
Кожа и подкожные структу!    III                        
Экхимоз    18(22)    12(15)        1 (2)        2(2)    
Сыпь неуточненная    16 (19)    7(9)        5(8)        2(2)    
Эритема  Кожные поражения неуточненные Зуд    12(14)    5(6)        7(11)        4(4)    
    9(11)    3 (4)        0        0    
    9(11)    2(2)        4(6)        7 (7)    
Сосуды                            
Петехии    32(39)    13(16)        7(11)        14(14)    
Бледность покровов    19(23)    10(12)        0        0    

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Специфичного антидота не существует. В случае передозировки проводят комплекс стандартных поддерживающих мер.

Введение высоких доз (напр., 300 мг/м2/сут в течение 3 дней, циклами по 6 недель) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. У больных, получавших высокие дозы Дакогена, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Формальных исследований лекарственных взаимодействий Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой; однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, так как Кт (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 мкМ). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из связывания с белками плазмы крови.
Можно ожидать, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Известно, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/мм3) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/м ) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять выгоду и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Следует наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или признаков и симптомов тромбоэмболии.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и эффекта на гематологические параметры, как описано в разделе «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ». Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании МДС. Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Лабораторные анализы:

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения началом лечения следует оценить функцию печени и уровень креатинина в сыворотке крови.

Применение у детей:

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Применение у мужчин. Контрацепция в период лечения децитабином

В период лечения Дакогеном и в течение 2 месяцев после его окончания, как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ Беременность

Тератогенное действие: категория D

Дакоген может нанести вред беременным женщинам. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Женщинам репродуктивного возраста, следует воздержаться от беременности в период лечения Дакогеном, то же относится к партнершам мужчин, получающих Дакоген. При применении препарата во время беременности, а также при развитии беременности в период лечения женщин следует проинформировать о вреде для плода.
ериод лактации

Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие препараты выводятся с молоком, и из-за возможности развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения 1 рудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери.

ФОРМА ВЫПУСКА

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг.

Один прозрачный стеклянный флакон типа I объемом 20 мл с бромбутил-резиновым ограничителем диаметром 20 мм и одноразовой алюминиевой крышечкой - в пачку картонную вместе с инструкцией по применению

СРОК годности

3 года. Не применять после окончания срока годности. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре от 2 до 25 °С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. В случае предполагаемого неиспользования приготовляемого раствора более 15 минут, лиофилизат необходимо растворить холодной жидкостью, приготовленный таким способом раствор можно хранить при температуре от 2 до 8 °С не более 7 часов перед введением.

Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

«Пи Си Эйч Фармакемие Б.В.», Свенсвег 5, 2003 RN Хаарлем, Нидерланды

Претензии по качеству направлять по адресу: Представительство компании «ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В.» в России: 121614 Москва, ул. Крылатская, 17, корп.2 Тел.: (495) 755-83-57 Факс: (495) 755-83-58

.О. Директора Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств ФГУ НЦЭСМП