Зепозия ( набор капсул 2-х видов - 4 капсулы по 0.23 мг и 3 капсулы по 0.46 мг № 7) Селджен Интернешнл Сарл. Швейцария Фармстандарт-Лексредства ОАО г. Курск Россия в аптеках города Ревды

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-008283
Дата регистрации: Дата переоформления:	23.06.2022  30.11.2023
Дата окончания действия:	31.12.2025
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Селджен Интернешнл Сарл. - Швейцария
Торговое наименование лекарственного препарата:	Зепозия®
Международное непатентованное или химическое наименование:	Озанимод

 

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
капсулы	0.92 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры (4 шт.) - пачки картонные (28 шт.) - По рецепту 7 шт. - блистеры 90-2160 шт. - короба картонные (7 шт.) - In-Bulk
капсулы	0.23 мг, 0.46 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		7 шт. - блистеры - пачки картонные (7 шт.) /в наборе: капсулы 2-х видов - 4 капсулы по 0.23 мг и 3 капсулы по 0.46 мг/ - По рецепту 7 шт. - блистеры 117-2808 шт. - короба картонные (7 шт.) /в наборе: капсулы 2-х видов - 4 капсулы по 0.23 мг и 3 капсулы по 0.46 мг/ - In-Bulk

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства")	Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18	Россия
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Селджен Интернешнл Сарл.	Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland	Швейцария
3	Производитель (готовой ЛФ)	Селджен Интернешнл Сарл.	Route de Perreux 1, 2017 Boudry, Switzerland	Швейцария
4	Выпускающий контроль качества	Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства")	Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18	Россия

 

Фармако-терапевтическая группа
иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты

 

 

Код АТХ	АТХ
L04AA38	Озанимод

 

Торговое наименование:

Зепозия®

 

Международное непатентованное наименование:

озанимод

 

капсулы

 

1 капсула для дозировок 0,23/0,46/0,92 мг содержит:

 

действующее вещество: озанимод 0,23 мг или 0,46 мг или 0,92 мг (в виде озанимода гидрохлорида 0,25 мг или 0,50 мг или 1,00 мг);

 

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (112 или XLM 90), целлюлоза микрокристаллическая (105), кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

 

Оболочка капсулы (корпус) для дозировок 0,23/0,46/0,92 мг: желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172) (только для дозировок 0,23 мг и 0,46 мг).

 

Оболочка капсулы (крышечка) для дозировок 0,23/0,46/0,92 мг:

желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172) (только для дозировки 0,23 мг).

 

Чернила черные для маркировки капсулы (SW-9049, SW-9008): шеллак, этанол*, изопропанол*, бутанол*, пропиленгликоль, вода*, раствор аммиака конц., калия гидроксид, краситель железа оксид черный (Е172).

 

* Компоненты испаряются в процессе производства

 

Описание

Дозировка 0,23 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4, состоящие из корпуса светло-серого цвета и крышечки светло-серого цвета, с маркировкой черного цвета «OZA» (на крышечке) и «0.23 mg» (на корпусе). Содержимое капсул – порошок от почти белого до белого цвета.

 

Дозировка 0,46 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4, состоящие из корпуса светло-серого цвета и крышечки оранжевого цвета, с маркировкой черного цвета «OZA» (на крышечке) и «0.46 mg» (на корпусе). Содержимое капсул – порошок от почти белого до белого цвета.

 

Дозировка 0,92 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4, состоящие из корпуса оранжевого цвета и крышечки оранжевого цвета, с маркировкой черного цвета «OZA» (на крышечке) и «0.92 mg» (на корпусе). Содержимое капсул – порошок от почти белого до белого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты

 

Код АТХ:

L04AA38

 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

 

Механизм действия

 

Озанимод – это мощный модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), который с высокой аффинностью связывается с рецепторами S1P 1 и 5. Озанимод не оказывает влияния на S1P2, S1P3 и S1P4. Озанимод и его основные активные метаболиты in vitro продемонстрировали схожую селективность и активность в отношении S1P1 и S1P5. Механизм, с помощью которого озанимод оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе (PC) и язвенном колите (ЯК), неизвестен, но может включать в себя снижение миграции лимфоцитов в центральную нервную систему и кишечник. Вызванное озанимодом снижение количества лимфоцитов в периферической крови оказывает различное влияние на субпопуляции лейкоцитов: более выражено снижение количества клеток, участвующих в адаптивном иммунном ответе. Озанимод оказывает минимальное воздействие на клетки, участвующие во врожденном иммунном ответе, которые являются ключевыми компонентами иммунного надзора.

 

Озанимод интенсивно метаболизируется в организме человека с образованием ряда активных метаболитов в кровотоке, включая два основных активных метаболита (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). У человека примерно 94% общего объема циркулирующих действующих веществ представлены в виде озанимода (6%) и двух основных метаболитов СС112273 (73%) и СС1084037 (15%) (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

 

Фармакодинамические эффекты

 

Снижение количества лимфоцитов в крови

 

В клинических исследованиях PC с активным препаратом сравнения и контролируемых исследованиях ЯК среднее количество лимфоцитов снижалось примерно до 45% от исходного значения через 3 месяца (приблизительное среднее количество лимфоцитов в крови 0,8×109/л) и низкое количество лимфоцитов сохранялось во время лечения препаратом Зепозия® (см. раздел «Особые указания»).

 

После прекращения приема препарата Зепозия® в дозе 0,92 мг медиана времени, в течение которого количество лимфоцитов периферической крови возвращалось к нормальному диапазону, составляло 30 дней, причем примерно у 80-90% пациентов – в течение 3 месяцев.

 

Снижение уровня фекального кальпротектина

 

У пациентов с ЯК лечение препаратом Зепозия® привело к снижению воспалительного маркера фекального кальпротектина во время исследования ЯК 1, сохранившемуся на протяжении исследования ЯК 2.

 

Снижение частоты сердечных сокращений

 

Зепозия® может приводить к временному снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) в начале приема препарата (см. раздел «Особые указания»). Этот отрицательный хронотропный эффект механистически связан с активацией связанных с G-белком калиевых каналов внутреннего выпрямления (GIRK) посредством стимуляции рецептора S1P1 озанимодом и его активными метаболитами, что приводит к клеточной гиперполяризации и снижению возбудимости. Наибольшее влияние на ЧСС, наблюдается в течение 5 часов после введения начальной дозы. Из-за своего функционального антагонизма в отношении рецепторов S1P1 схема титрования препарата Зепозия® в дозе 0,23 мг с последующими дозами 0,46 мг и 0,92 мг (см. раздел «Способ применения и дозы») снижает чувствительность каналов GIRK до достижения поддерживающей дозы. После периода повышения дозы при продолжении приема препарата Зепозия® ЧСС возвращается к исходному уровню.

 

Кардиоэлектрофизиология

 

В рандомизированном исследовании с активным препаратом сравнения и группой плацебо после 14-дневного режима титрования доз озанимода 0,23 мг один раз в день в течение 4 дней, 0,46 мг один раз в день в течение 3 дней, 0,92 мг один раз в день в течение 3 дней и 1,84 мг один раз в день в течение 4 дней у здоровых добровольцев, не наблюдалось удлинение интервала QTc в сравнении с начальным показателем до верхней границы 95% доверительного интервала (95% ДИ) <10 мс. Результаты анализа зависимости концентрации и QTc для озанимода и основных активных метаболитов СС112273 и СС1084037 с использованием данных другого исследования I фазы свидетельствовали о том, что верхняя граница 95% ДИ для QTc, полученного с помощью модели (с поправкой на плацебо и исходный уровень), составляет менее 10 мсек при максимальных концентрациях, достигнутых при применении озанимода в дозах ≥0,92 мг один раз в сутки.

 

Клиническая эффективность и безопасность

 

Рассеянный склероз

 

Эффективность препарата Зепозия® была продемонстрирована в 2 рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях (КИ) с двойной маскировкой, в параллельных группах с активным препаратом сравнения. Исследования имели схожий дизайн и проводились среди пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим PC (РРРС): исследование 1 (SUNBEAM) и исследование 2 (RADIANCE). Пациенты в исследовании 1 получали лечение до тех пор, пока его продолжительность у последнего включенного пациента не составила 1 год. Пациенты в исследовании 2 получали лечение в течение 24 месяцев.

 

Язвенный колит

 

Эффективность и безопасность препарата Зепозия® оценивались в 2 многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (исследование ЯК 1 (TRUENORTH-I) (период индукционной терапии) и исследование ЯК 2 (TRUENORTH-M) (период поддерживающей терапии)) с участием взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом. Исследование ЯК 1 включало пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 в группу препарата Зепозия® 0,92 мг или плацебо. За 10-недельным периодом индукционной терапии (исследование ЯК 1) следовал 42-недельный период рандомизированной отмены препарата/поддерживающей терапии (исследование ЯК 2), что в общей сложности составило 52 недели терапии.

 

Данные доклинического изучения безопасности

 

В исследованиях токсичности многократных доз у мышей (до 4 недель), крыс (до 26 недель) и обезьян (до 39 недель) озанимод оказывал заметное влияние на лимфоидную систему (лимфопения, лимфоидная атрофия и снижение уровня антител), наблюдалось увеличение массы легких и увеличение частоты развития мононуклеарных альвеолярных инфильтратов, что соответствует первичной активности озанимода в отношении рецепторов S1P1. При применении максимальной дозы препарата, не приводящей к развитию нежелательных эффектов, при исследовании хронической токсичности наблюдаемое системное воздействие диспропорциональных основных и устойчивых метаболитов СС112273 и СС1084037, а также суммарное воздействие всех действующих веществ (озанимод в сочетании с указанными метаболитами) было ниже, чем ожидалось у пациентов при максимальной дозе озанимода 0,92 мг для человека.

 

Генотоксичность и канцерогенность

 

Озанимод и его основные активные метаболиты у человека не проявляли генотоксического потенциала in vitro и in vivo.

 

Канцерогенность озанимода оценивали при проведении биоанализа Tg.rasH2 у мышей в течение 6 месяцев и у крыс в течение 2 лет. При проведении биоанализа на крысах в течение 2 лет не наблюдалось развития опухолей, связанных с введением любых доз озанимода. Однако экспозиция метаболитов при самой высокой исследованной дозе составила 62% относительно экспозиции у человека для СС112273 и 18% относительно экспозиции у человека для СС1084037 при максимальной клинической дозе 0,92 мг озанимода.

 

В исследовании на мышах Tg.rasH2 продолжительностью 6 месяцев показатель развития гемангиосаркомы увеличивался статистически значимо и дозозависимым образом. При введении низкой дозы (8 мг/кг/сут) частота развития гемангиосаркомы была статистически значимой у самцов, при средних и высоких дозах (25 мг/кг/сут и 80 мг/кг/сут) – у самцов и самок по сравнению с параллельно применяемыми контрольными препаратами. В отличие от крыс и человека, агонизм рецептора S1P1 у мышей приводит к устойчивой выработке плацентарного фактора роста 2 (PLGF2) и, следовательно, к стойкому митозу эндотелиальных клеток сосудов, что потенциально приводит к развитию видоспецифичных гемангиосарком с агонистами S1P1. Следовательно, гемангиосаркомы, связанные с агонизмом рецепторов S1P1, у мышей могут быть видоспецифичными и не являются прогностическими факторами риска для человека.

 

Никаких других опухолей, связанных с лечением, в исследовании на мышах Tg.rasH2 не наблюдалось. При применении наименьшей исследуемой дозы экспозиция двух диспропорциональных основных метаболитов СС112273 и СС1084037, наблюдаемых у человека, у мышей Tg.rasH2 была в 2,95 и в 1,4 раза выше, чем экспозиция у человека при максимальной клинической дозе 0,92 мг озанимода.

 

Репродуктивная токсичность

 

Озанимод не оказывал влияния на фертильность самцов и самок при дозе примерно в 150 раз превышающей системное воздействие всех действующих веществ (комбинация озанимода и метаболитов СС112273 и СС1084037) при максимальной дозе озанимода для человека 0,92 мг.

 

Наблюдалось неблагоприятное воздействие на эмбриофетальное развитие при введении озанимода матери, с низким (крысы) или отсутствующим (кролики) пределом безопасности на основе сравнения системного воздействия всех активных веществ, что приводило к гибели эмбриона и тератогенности (генерализованный отек/анасарка и неправильное расположение яичек у крыс, неправильное расположение хвостовых позвонков, а также пороки развития магистральных сосудов у кроликов). Сосудистые изменения у крыс и кроликов соответствовали ожидаемым фармакологическим характеристикам S1P1.

 

Введение озанимода не оказывало влияния на пре- и постнатальное развитие при дозах, в 5,6 раза превышающих системное воздействие всех действующих веществ при максимальной дозе озанимода для человека 0,92 мг. Озанимод и метаболиты присутствовали в молоке крыс.

 

Фармакокинетика

 

Озанимод интенсивно метаболизируется в организме человека, образуя ряд циркулирующих активных метаболитов, включая 2 основных активных метаболита (СС112273 и СС1084037), проявляющих схожую с исходным препаратом активность и селективность в отношении рецепторов S1P1 и S1P5. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой (AUC) для озанимода, СС112273 и СС1084037 увеличивались пропорционально диапазону доз озанимода от 0,46 мг до 0,92 мг (от 0,5 до 1 раза относительно рекомендуемой дозы). После многократного применения примерно 94% всех циркулирующих действующих веществ представляли собой озанимод (6%), СС112273 (73%) и СС1084037 (15%). При приеме внутрь дозы 0,92 мг один раз в сутки при РРРС среднее геометрическое [коэффициент вариации (КВ, %)] Сmax и AUC0-24ч в равновесном состоянии составили 231,6 пг/мл (37,2%) и 4223 пг*ч/мл (37,7%) соответственно для озанимода и 6378 пг/мл (48,4%) и 132861 пг*ч/мл (45,6%) для СС112273 соответственно. Сmax и AUC0-24ч для СС1084037 составили приблизительно 20% относительно показателей СС112273. Факторы, влияющие на СС112273, применимы и к СС1084037, так как они являются взаимопревращающимися метаболитами. Результаты популяционного фармакокинетического анализа не свидетельствовали о значимых различиях в этих фармакокинетических параметрах у пациентов с рецидивирующим PC или ЯК.

 

Всасывание

 

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) озанимода составляет приблизительно 6-8 часов. Tmax CC112273 составляет приблизительно 10 часов. Клинически значимых различий в значениях максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) для озанимода после приема внутрь препарата Зепозия® одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров не наблюдается. Таким образом, препарат Зепозия® можно принимать независимо от приема пищи.

 

Распределение

 

Среднее значение (КВ, %) кажущегося объема распределения озанимода (Vz/F) составляет 5590 л (27%), что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание озанимода, СС112273 и СС1084037 с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98,2%, 99,8% и 99,3% соответственно.

 

Метаболизм

 

Озанимод преимущественно метаболизируется посредством нескольких путей метаболизма, включая альдегиддегидрогеназу и алкогольдегидрогеназу (ALDH/ADH), изоформы 3А4 и 1А1 цитохрома Р450 (CYP) и микрофлору кишечника, и ни одна ферментная система не является преобладающей в общем метаболизме. После многократного применения, AUC двух основных активных метаболитов СС112273 и СС1084037 превышают AUC озанимода в 13 и 2,5 раза соответственно. Результаты исследований in vitro свидетельствовали о том, что моноаминоксидаза В (МАО-В) отвечает за образование СС112273 (через промежуточный второстепенный активный метаболит RP101075), в то время как CYP2C8 и оксидоредуктазы участвуют в метаболизме СС112273. СС1084037 образуется непосредственно из СС112273 и подвергается обратимому метаболизму до СС112273. Взаимопревращение между этими двумя активными метаболитами опосредуется карбонилредуктазами (CBR), альдокеторедуктазой (AKR) 1С1/1С2 и (или) 3β- и 11β-гидроксистероиддегидрогеназой (HSD).

 

Выведение

 

Среднее значение (КВ, %) предполагаемого клиренса озанимода при приеме внутрь составило приблизительно 192 л/ч (37%). Средний (КВ, %) период полувыведения (t1/2) озанимода из плазмы крови составил приблизительно 21 час (15%). Равновесное состояние для озанимода было достигнуто в течение 7 дней с расчетным коэффициентом накопления, равным примерно 2, после повторного приема внутрь в дозе 0,92 мг один раз в сутки.

 

Среднее значение (КВ, %) эффективного периода полувыведения (t1/2) СС112273 составило приблизительно 11 дней (104%) у пациентов с РРС, при этом среднее (КВ, %) время до достижения равновесного состояния составляло приблизительно 45 дней (45%), а коэффициент накопления – приблизительно 16 (101%), что указывает на преобладание СС112273 над озанимодом. Уровни СС112273 и его прямого взаимопревращающегося метаболита СС1084037 в плазме крови снижались параллельно в терминальной фазе, что приводило к аналогичному значению t1/2 обоих метаболитов. Ожидается, что достижение равновесного состояния и коэффициент накопления СС1084037 будут аналогичны соответствующим показателям СС112273.

 

После однократного приема внутрь [14С]-озанимода в дозе 0,92 мг примерно 26% и 37% радиоактивности было выведено с мочой и калом соответственно, в основном это были неактивные метаболиты. Концентрации озанимода, СС112273 и СС1084037 в моче были незначительными, что указывает на то, что почечный клиренс не является важным путем выведения озанимода, СС112273 и СС1084037.

 

Особые группы пациентов

 

Пациенты с почечной недостаточностью

 

В специализированном исследовании у пациентов с почечной недостаточностью после однократного приема 0,23 мг препарата Зепозия® внутрь экспозиция (AUClast) озанимода и СС112273 была приблизительно на 27% выше и на 23% ниже, соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии (N=8) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (N=8). На основании данного исследования установлено, что почечная недостаточность не оказывает клинически значимого влияния на фармакинетику озанимода или СС112273. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

В специализированном исследовании у пациентов с нарушением функции печени после однократного приема 0,23 мг препарата Зепозия® внутрь экспозиция (AUClast) озанимода и СС112273 была приблизительно на 11% ниже у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью, n = 8) и на 31% ниже у пациентов с нормальной функцией печени (n = 7). Показатели воздействия (AUClast) озанимода и СС112273 были примерно на 27% выше и на 33% ниже у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью; n = 8) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 8) соответственно. Эти различия не были оценены как клинически значимые. Фармакокинетику озанимода не оценивали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания).

 

Пожилые пациенты

 

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, экспозиция (AUC) СС112273 в равновесном состоянии у пациентов старше 65 лет была приблизительно на 3-4% больше, чем у пациентов в возрасте от 45 до 65 лет, и на 27% больше, чем у взрослых пациентов в возрасте до 45 лет. Значимые различия в фармакокинетике у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

 

Дети и подростки

 

Фармакокинетические данные о применении препарата Зепозия® у детей и подростков (младше 18 лет) отсутствуют.

 

Рассеянный склероз

 

Зепозия® показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом с активным заболеванием, подтвержденным клинически или данными нейровизуализации.

 

Язвенный колит

 

Зепозия® показана для лечения взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом с недостаточным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной или биологической терапии.

 

Повышенная чувствительность к озанимоду или другим компонентам препарата.

Иммунодефицитные состояния (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты, у которых за прошедшие 6 месяцев наблюдались инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации, или сердечная недостаточность класса III или IV (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).

Пациенты с антриовентрикулярной блокадой (АВ) второй степени тип II или третьей степени или с синдром слабости синусового узла при отсутствии кардиостимулятора.

Тяжелый активный инфекционный процесс, активное течение хронических инфекций, таких как гепатит и туберкулез (см. раздел «Особые указания»).

Активные злокачественные новообразования.

Печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью)

Беременность и у женщин репродуктивного возраста не использующих надежной контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Зепозия® у детей и подростков до 18 лет не изучались).

С осторожностью

Пациенты с РРРС старше 55 лет и пациентов с ЯК старше 65 лет (см. раздел «Способ применения и дозы» подраздел «Особые группы пациентов»).

Одновременное применение противоопухолевой, иммуномодулирующей или некортикостероидной иммуносупрессивной терапии (в том числе азатиоприн и 6-меркаптопурин при ЯК) или иммуномодулирующей терапии из-за риска усиления иммуносупрессивного эффекта; одновременное применении озанимода с кортикостероидами (в исследовании у пациентов с ЯК не влияло на эффективность и безопасность препарата, но долгосрочные данные о совместном применении озанимода и кортикостероидов ограничены); одновременное применение ингибиторов CYP2C8 (см. раздел «Фармакологические свойства»); одновременное применение индукторов CYP2C8 (см. раздел «Особые указания»); одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы МАО (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с тяжелыми заболеваниями дыхательных путей, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких (см. раздел «Особые указания»).

Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Пациенты, получающие лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста

 

Препарат Зепозия® противопоказан женщинам репродуктивного возраста не использующим надежной контрацепции. Таким образом, перед началом лечения у женщин репродуктивного возраста необходимо получить отрицательный результат анализа на беременность и провести консультацию по поводу риска для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Зепозия® и в течение 3 месяцев после прекращения терапии.

 

При прекращении терапии препаратом Зепозия® и планировании беременности следует учитывать возможное восстановление активности заболевания.

 

Беременность

 

Данные о применении препарата Зепозия® у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

 

Результаты исследований на животных свидетельствовали о репродуктивной токсичности, включая потерю плода и врожденные аномалии, особенно пороки развития кровеносных сосудов, генерализованный отек (анасарка) и неправильное расположение яичек и позвонков. Известно, что сфингозин-1-фосфат участвует в формировании сосудов во время эмбриогенеза.

 

Следовательно, препарат Зепозия® противопоказан во время беременности. Лечение препаратом Зепозия® следует прекратить за 3 месяца до планирования беременности. Если женщина забеременела во время лечения, прием препарата Зепозия® следует прекратить. Следует получить медицинскую консультацию в отношении риска нежелательного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое исследование.

 

Период грудного вскармливания

 

Озанимод или его метаболиты выделялись с молоком животных, получавших препарат. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций на препарат Зепозия® или его метаболитов у грудных детей, женщины, получающие препарата Зепозия®, не должны кормить грудью.

 

Влияние на фертильность

 

Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных неблагоприятного воздействия препарата Зепозия® на фертильность не наблюдалось.

 

Лечение препаратом Зепозия® следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с PC и ЯК.

 

Режим дозирования

 

Рекомендуемая доза препарата Зепозия® составляет 0,92 мг один раз в сутки.

 

Начинать прием препарата Зепозия® следует с 7-дневного титрования доз, как показано в таблице 1. После 7-дневного начального титрования рекомендуемая доза препарата Зепозия® составляет 0,92 мг внутрь один раз в день, начиная с 8-го дня.

 

Таблица 1. Режим титрования доз

 

Дни 1-4 0,23 мг один раз в день

Дни 5-7 0,46 мг один раз в день

День 8 и далее 0,92 мг один раз в день

 

Повторное титрование препарата Зепозия® после перерыва в лечении

 

Применение того же режима титрования доз (см. раздел «Способ применения и дозы. Режим дозирования») рекомендуется при временном прекращении лечения:

 

на 1 день или более в течение первых 14 дней лечения.

более, чем на 7 дней подряд между 15-м и 28-м днями лечения.

более, чем на 14 дней подряд после 28-го дня лечения.

Если продолжительность перерыва в лечении короче, чем указано выше, лечение следует продолжать, приняв следующую дозу препарата согласно плану.

 

Особые группы пациентов

 

Взрослые пациенты старше 55 лет и пациенты пожилого возраста

 

Недостаточно данных о пациентах с РРРС в возрасте >55 лет и о пациентах с ЯК в возрасте ≥65 лет. Для пациентов старше 55 лет коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с PC старше 55 лет и пациентов с ЯК старше 65 лет, учитывая недостаточность имеющихся данных и потенциальный риск развития нежелательных реакций в этой группе пациентов, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

 

Пациенты с почечной недостаточностью

 

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.

 

Применение препарата Зепозия® не оценивали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Поэтому пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не следует назначать лечение озанимодом.

 

Дети и подростки

 

Безопасность и эффективность применения препарата Зепозия® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

 

Способ применения

 

Для приема внутрь.

 

Капсулы препарата Зепозия® можно принимать независимо от приема пищи.

 

Обзор профиля безопасности

 

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) (>5%) в контролируемые периоды клинических исследований PC и ЯК у взрослых являются назофарингит, повышение уровня активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и повышение уровня активности гамма-глутамилтрансферазы (гамма-ГТ).

 

Наиболее частые нежелательные реакции, приведшие к прекращению приема, были связаны с повышением уровня активности ферментов печени (1,1%) в клинических исследованиях PC. Повышение уровня активности печеночных ферментов, приводящее к прекращению приема, наблюдалось у 0,4% пациентов в контролируемых клинических исследованиях ЯК.

 

Общий профиль безопасности был аналогичным у пациентов с PC и ЯК.

 

Сводная таблица НЛР

 

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

 

Таблица 2. Обзор НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях PC и ЯК

 

Класс системы органов Частота Нежелательные реакции

Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто Назофарингит

Часто Фарингит, вирусная инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей*, опоясывающий герпес, простой герпес

Редко Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Лимфопения

Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность (включая сыпь и крапивницу*)

Нарушения со стороны нервной системы Часто Головная боль

Нарушения со стороны органа зрения Нечасто Макулярный отек**

Нарушения со стороны сердца Часто Брадикардия*

Нарушения со стороны сосудов Часто Гипертензия*†, ортостатическая гипотензия

Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Периферический отек

Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение уровня активности АЛТ, повышение уровня активности гамма-ГТ, повышение уровня билирубина в крови, отклонение от нормы показателей легочной функциональной пробы***

* По крайней мере, одна из этих нежелательных реакций была отмечена как серьезная.

† Включая гипертензию, эссенциальную гипертензию и повышенное АД (см. раздел «Особые указания»).

** у пациентов с предрасполагающими факторами (см. раздел «Особые указания»).

*** включая снижение показателей легочной функциональной пробы, отклонение от нормы при спирометрии, снижение ФЖЕЛ, снижение диффузионной способности легких по монооксиду углерода, снижение ОФВ1.

 

Описание отдельных нежелательных реакций

 

Повышение уровня ферментов печени

 

В клинических исследованиях PC повышение уровня АЛТ до уровня 5×ВГН (верхняя граница нормы) и выше наблюдалось у 1,6% пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 1,3% пациентов, получавших ИФН β-1а в/м. Повышение до уровня 3×ВГН и выше наблюдалось у 5,5% пациентов, получавших озанимод, и 3,1% пациентов, получавших ИФН β-1а в/м. Медиана времени повышения до уровня 3×ВГН и выше составила 6 месяцев. Большинство пациентов (79%) продолжали лечение озанимодом при этом снижение показателей до <3×ВГН происходило в течение приблизительно 2-4недель. Применение озанимода продолжали до подтверждения превышения ВГН более чем в 5 раз. В целом, частота прекращения лечения из-за повышения уровня ферментов печени составила 1,1% у пациентов с PC, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и 0,8% у пациентов, получавших ИФН бета-1а в/м.

 

В клинических исследования ЯК во время индукционного периода у 0,9% пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, а также у 0,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось повышение уровня АЛТ до уровня 5×ВГН и выше; в течение периода поддерживающей терапии повышение наблюдалось у 0,9% пациентов в группе озанимода и ни у одного пациента в группе плацебо соответственно. Во время индукционного периода у 2,6% пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, а также у 0,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось повышение уровня АЛТ до уровня 3×ВГН и выше; в течение периода поддерживающей терапии повышение наблюдалось у 2,3% пациентов в группе озанимода и ни у одного пациента в группе плацебо. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях ЯК большинство (96%) пациентов с повышением уровня АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН продолжили лечение озанимодом, при этом снижение показателей до <3×ВГН происходило в течение приблизительно 2-4 недель.

 

В целом частота отмены препарата из-за повышения уровня ферментов печени составила 0,4% среди пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг; среди пациентов, получавших плацебо в контролируемых клинических исследованиях ЯК, таких случаев не было.

 

Брадиаритмия

 

После начальной дозы озанимода 0,23 мг наибольшее среднее снижение ЧСС в положении сидя/лежа на спине наблюдалось на 5-й час в 1-й день (снижение на 1,2 уд/мин в клинических исследованиях PC и на 0,7 уд/мин в клинических исследованиях ЯК), с возвратом к исходному уровню в 1-й день на 6-й час. При последующем повышении дозы клинически значимого снижения ЧСС не наблюдалось.

 

В клинических исследованиях PC брадикардия наблюдалась у 0,5% пациентов, получавших озанимод, по сравнению с 0% пациентов, получавших ИФН β-1a в/м в день начала лечения (день 1). После 1-го дня частота развития брадикардии составила 0,8% при приеме озанимода по сравнению с 0,7% при приеме ИФН β-1а в/м. У пациентов с брадикардией обычно отсутствовали симптомы. ЧСС ниже 40 ударов в минуту не наблюдалась.

 

В клинических исследованиях PC атриовентрикулярная блокада первой степени наблюдалась у 0,6% (5/882) пациентов, получавших озанимод, по сравнению с 0,2% (2/885) пациентов, получавших ИФН β-1а в/м. Из всех случаев, зарегистрированных при применении озанимода, 0,2% были зарегистрированы в 1-й день, и 0,3% – после 1-го дня. В клинических исследованиях ЯК во время периода индукции брадикардия наблюдалась в день начала лечения (день 1) у 0,2% пациентов, получавших озанимод, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо. После 1-го дня брадикардия была зарегистрирована у 0,2% пациентов, получавших озанимод. В течение периода поддерживающей терапии о брадикардии не сообщалось

 

Повышение артериального давления

 

В клинических исследованиях PC у пациентов, получавших озанимод, наблюдалось среднее повышение систолического давления на 1-2 мм рт. ст. по сравнению с применением ИФН β-1а в/м, и среднее повышение диастолического давления приблизительно на 1 мм рт. ст. по сравнению с применением ИФН β-1а в/м. Повышение систолического давления было впервые выявлено примерно через 3 месяца после начала лечения и оставалось стабильным на протяжении всего периода лечения.

 

Нежелательные явления, связанные с артериальной гипертензией (артериальная гипертензия, эссенциальная гипертензия и повышение артериального давления), были зарегистрированы как нежелательные реакции у 4,5% пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 2,3% пациентов, получавших ИФН β-1а в/м.

 

В клинических исследованиях ЯК во время индукционного периода у пациентов, получавших озанимод, наблюдалось среднее повышение систолического давления на 1,4 мм рт. ст. по сравнению с плацебо (3,7 мм рт. ст. по сравнению с 2,3 мм рт. ст.) и диастолического давления на 1,7 мм рт. ст. по сравнению с плацебо (2,3 мм рт. ст. по сравнению с 0,6 мм рт. ст.). В течение периода поддерживающей терапии у пациентов, получавших озанимод, наблюдалось среднее повышение систолического давления на 3,6 мм рт. ст. по сравнению с плацебо (5,1 по сравнению с 1,5 мм рт. ст.) и диастолического давления на 1,4 мм рт. ст. по сравнению с плацебо (2,2 по сравнению с 0,8 мм рт. ст.).

 

Артериальная гипертензия была зарегистрирована как нежелательная реакция у 1,2% пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо в индукционном периоде. В течение периода поддерживающей терапии артериальная гипертензия наблюдалась у 2,2% пациентов в каждой группе лечения. Гипертонический криз был зарегистрирован у двух пациентов, получавших озанимод, которые выздоровели без перерыва в лечении, а также у одного пациента, получавшего плацебо.

 

Снижение числа лимфоцитов

 

В клинических исследованиях PC у 3,3% пациентов и в контролируемых клинических исследованиях ЯК у 3% пациентов наблюдалось число лимфоцитов менее 0,2×109/л с последующим повышением числа лимфоцитов >0,2×109/л при продолжении лечения озанимодом.

 

Инфекции

 

В клинических исследованиях PC общая частота развития инфекций (35%) при применении озанимода в дозе 0,92 мг была сопоставимой с частотой развития инфекций при в/м введении ИФН β-1а. В клинических исследованиях PC общая частота развития серьезных инфекций была сопоставимой при применении озанимода (1%) и ИФН β-1а (0,8%).

 

В клинических исследованиях ЯК во время индукционного периода общая частота развития инфекций и серьезных инфекций у пациентов, получавших озанимод или плацебо, были сопоставимыми (9,9% по сравнению с 10,7% и 0,8% по сравнению с 0,4% соответственно). В течение периода поддерживающей терапии общая частота развития инфекций у пациентов, получавших озанимод, была выше этого показателя у пациентов, получавших плацебо (23% по сравнению с 12%), а частота развития серьезных инфекций была сопоставимой (0,9% по сравнению с 1,8%).

 

Применение озанимода повышает риск развития герпетических инфекций, инфекций верхних дыхательных путей и инфекций мочевыводящих путей.

 

Герпетические инфекции

 

В клинических исследованиях PC опоясывающий герпес был зарегистрирован как нежелательная реакция у 0,6% пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,2% получавших ИФН β-1а в/м.

 

В клинических исследованиях ЯК опоясывающий герпес был зарегистрирован у 0,4% пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и отсутствовал у пациентов, получавших плацебо, в течение индукционного периода терапии. В течение периода поддерживающей терапии опоясывающий герпес был зарегистрирован у 2,2% пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,4% получавших плацебо. При этом не сообщалось о диссеминированных или тяжелых формах.

 

Дыхательная система

 

При лечении озанимодом наблюдалось незначительное дозозависимое снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Через 3 и 12 месяцев лечения в клинических исследованиях PC медиана изменений ОФВ1 (ФЖЕЛ) относительно исходного уровня в группе применения озанимода в дозе 0,92 мг составила -0,07 л и -0,1 л (-0,05 л и -0,065 л) соответственно, с меньшими изменениями относительно исходного уровня в группе применения ИФН β-1а (ОФВ1: -0,01 л и -0,04 л, ФЖЕЛ: 0,00 л и -0,02 л).

 

Как и в клинических исследованиях PC, небольшое среднее снижение показателей функции легких наблюдалось при применении озанимода по сравнению с плацебо (ОФВ1 и ФЖЕЛ) во время клинических исследований ЯК в индукционном периоде. Дальнейшего снижения при более длительном лечении озанимодом в период поддерживающей терапии не наблюдалось. Эти небольшие изменения в показателях функции легких были обратимыми у пациентов, повторно рандомизированных в группу плацебо.

 

У пациентов с передозировкой озанимода необходимо отслеживать признаки и симптомы брадикардии, что может включать мониторинг в течение ночи. Требуется проводить регулярные измерения ЧСС, АД и ЭКГ (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). Снижение ЧСС, вызванное озанимодом, можно обратить с помощью парентерального введения атропина или изопреналина.

 

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние ингибиторов белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

 

Одновременное применение озанимода с циклоспорином (сильным ингибитором BCRP) не оказало влияния на экспозицию озанимода или его основных активных метаболитов (СС112273 и СС1084037).

 

Влияние ингибиторов CYP2C8

 

Одновременное применение гемфиброзила (мощного ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в день при стабильной концентрации препарата в крови с одной дозой озанимода 0,46 мг увеличивало экспозицию (AUC) основных активных метаболитов приблизительно на 47% и 69% (см. раздел «Фармакокинетика). Следует с осторожностью назначать озанимод совместно с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом, клопидогрелем).

 

Влияние индукторов CYP2C8

 

Совместное применение рифампицина (сильного индуктора CYP3A и P-gp и умеренного индуктора CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы озанимода 0,92 мг снижали экспозицию (AUC) основных активных метаболитов примерно на 60% посредством индукции CYP2C8, что может привести к снижению клинического ответа. Одновременное применение индукторов CYP2C8 (например, рифампицина) и озанимода не рекомендуется.

 

Ингибиторы МАО

 

Потенциал клинического взаимодействия с ингибиторами МАО не изучался. Однако одновременное применение с ингибиторами МАО-В может снизить экспозицию основных активных метаболитов и привести к снижению клинического ответа. Одновременное применение ингибиторов МАО (например, селегилина, фенелзина) и озанимода не рекомендуется.

 

Влияние озанимода на лекарственные препараты, снижающие частоту сердечных сокращений или атриовентрикулярную проводимость (например, бета-адреноблокаторы или блокаторы кальциевых каналов)

 

У здоровых добровольцев однократная доза озанимода 0,23 мг в сочетании с пропранололом длительного действия в дозе 80 мг один раз в сутки или дилтиаземом 240 мг один раз в сутки не приводила к каким-либо дополнительным клинически значимым изменениям ЧСС и интервала PR по сравнению с монотерапией пропранололом или дилтиаземом. Следует соблюдать осторожность при применении озанимода у пациентов, получающих лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов.

 

Пациенты, получающие другие лекарственные средства, вызывающие брадикардию, и антиаритмические препараты (которые были связаны со случаями двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии у пациентов с брадикардией), не участвовали в исследованиях с применением озанимода.

 

Вакцинация

 

Во время терапии препаратом Зепозия® и в течение 3 месяцев после ее прекращения любая вакцинация может быть менее эффективна. Использование живых аттенуированных вакцин может нести риск инфекции, и поэтому их применения следует избегать во время лечения препаратом Зепозия® и в течение 3 месяцев после прекращения данной терапии (см. раздел «Особые указания»).

 

Противоопухолевая, иммуномодулирующая или некортикостероидная иммуносупрессивная терапия

 

Следует избегать применения препарата Зепозия® одновременно с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или некортикостероидными иммуносупрессивными препаратами из-за риска аддитивного иммунного эффекта.

 

Дети и подростки

 

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

 

Брадиаритмия

 

Начало лечения препаратом Зепозия®

 

До начала лечения препаратом Зепозия® всем пациентам следует сделать ЭКГ, для выявления сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с определенными ранее диагностированными заболеваниями рекомендуется проводить мониторинг применения первой дозы препарата (см. ниже).

 

Начало приема препарата Зепозия® может привести к кратковременному снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) (см. раздел «Побочные действия»), поэтому следует соблюдать режим титрования начальной дозы до достижения поддерживающей дозы (0,92 мг) на 8-й день терапии (см. раздел «Режим дозирования»).

 

После первой начальной дозы озанимода 0,23 мг снижение ЧСС было отмечено на 4-й час, с наибольшим средним снижением на 5-й час и возвращением к исходному уровню на 6-й час. При последующем титровании дозы клинически значимого снижения ЧСС не наблюдалось. ЧСС ниже 40 ударов в минуту не наблюдалась. При необходимости снижение ЧСС, вызванное препаратом Зепозия®, можно контролировать с помощью парентерального введения атропина или изопреналина.

 

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зепозия® пациентам, получающим лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов (например, дилтиаземом и верапамилом) из-за возможного аддитивного влияния на снижение ЧСС. Лечение бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов может быть инициировано у пациентов, получающих стабильные дозы препарата Зепозия®.

 

Совместное применение препарата Зепозия® у пациентов, получающих β-адреноблокаторы в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, не изучалось.

 

Мониторинг при введении первой дозы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

 

Из-за риска временного снижения ЧСС в начале терапии препаратом Зепозия® рекомендуется проведение мониторинга с целью выявления признаков и симптомов брадикардии в течение 6 часов после применения первой дозы у пациентов с ЧСС <55 уд/мин в покое, АВ-блокадой 2-й степени (типа Мобитц-I), инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

 

В течение этого 6-часового периода пациентам следует каждый час проводить измерение пульса и артериального давления. Рекомендуется проведение ЭКГ до и после завершения этого 6-часового периода.

 

Дополнительный мониторинг рекомендуется проводить пациентам, у которых через 6 часов после введения первой дозы препаратом Зепозия® отмечается:

 

снижение частоты сердечных сокращений составляет менее 45 уд/мин;

частота сердечных сокращений составляет наименьшее значение после применения дозы препарата, и можно предполагать, что максимальное снижение ЧСС еще не достигнуто;

наблюдаются признаки вновь возникшей АВ-блокады второй степени или выше на ЭКГ через 6 часов после введения дозы;

интервал QTc составляет ≥500 мсек.

В таких случаях следует начать соответствующее лечение и продолжить наблюдение до тех пор, пока симптомы или изменения не исчезнут. Если необходимо лечение, наблюдение следует продолжать в течение ночи, и 6-часовой период мониторинга следует провести повторно после применения второй дозы препарата Зепозия®.

 

Пациентам со следующими состояниями следует получить консультацию кардиолога до начала приема препарата Зепозия®, чтобы решить, будет ли безопасно начало терапии препаратом Зепозия®, и определить наиболее подходящую стратегию мониторинга:

 

остановка сердца в анамнезе, цереброваскулярные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия или тяжелое апноэ без получения соответствующего лечения, рецидивирующие обмороки или симптоматическая брадикардия;

диагностированное ранее значительное удлинение интервала QT (QTc более 500 мсек) или другие риски удлинения интервала QT, а также пациенты, принимающие лекарственные препараты, кроме бета-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов, которые могут усиливать брадикардию;

применение препарата Зепозия® у пациентов, получающих антиаритмические препараты класса Iа (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), которые были связаны со случаями двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардией, не изучалось.

Нарушения функции печени

 

У пациентов, получающих препарат Зепозия®, может наблюдаться повышение уровня аминотрансфераз.

 

В случае отсутствия свежих результатов анализов (в течение 6 месяцев) до начала приема препарата Зепозия® необходимо определить уровень аминотрансфераз и билирубина. При отсутствии клинических проявлений следует контролировать уровень печеночных трансаминаз и билирубина через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев терапии, а затем на периодической основе. При повышении уровня печеночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН необходимо проводить более частый мониторинг. Если уровень печеночных трансаминаз превышает ВГН в 5 раз, лечение препаратом Зепозия® следует временно прекратить и возобновить только после нормализации показателей.

 

Пациентам, у которых появились симптомы, указывающие на нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, слабость, анорексия или желтуха с окрашиванием мочи в темный цвет или без него, следует проверить уровень печеночных ферментов, и при наличии значительного нарушения функции печени следует отменить препарат Зепозия®. Возобновление терапии будет зависеть от того, будет ли определена другая причина поражения печени, а также от пользы для пациента при возобновлении терапии по сравнению с риском рецидива дисфункции печени.

 

У пациентов с ранее существующими заболеваниями печени может быть увеличен риск развития повышения уровня печеночных ферментов при применении препарат Зепозия®. Применение препарат Зепозия® не изучали у пациентов с тяжелым предшествующим поражением печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), поэтому его не следует применять в этой группе пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

 

Иммуносупрессивное действие

 

Препарат Зепозия® обладает иммуносупрессивным действием, которое повышает риск развития инфекций, включая оппортунистические, и может увеличивать вероятность развития злокачественных новообразований, в том числе кожных. Врачам следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, особенно с сопутствующими заболеваниями или известными факторами риска, такими как предшествующая иммуносупрессивная терапия. При подозрении на наличие такого риска врачу следует рассмотреть возможность прекращения лечения в индивидуальном порядке.

 

Инфекции

 

Препарат Зепозия® приводит к снижению количества лимфоцитов периферической крови в среднем до примерно 45% от исходных значений из-за обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидных тканях (см. раздел «Фармакологические свойства). Поэтому препарат Зепозия® может увеличить восприимчивость к некоторым серьезным инфекциям.

 

До начала лечения препаратом Зепозия® необходимо иметь свежий (т.е. выполненный в течение последних 6 месяцев или после прекращения предшествующей терапии PC или ЯК) результат общеклинического анализа крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой.

 

Во время лечения также рекомендуется периодически проводить оценку ОАК. Подтвержденное абсолютное число лимфоцитов <0,2×109/л является основанием для перерыва в лечении препаратом Зепозия® до тех пор, пока уровень не достигнет >0,5×109/л, и можно будет рассмотреть возможность повторного применения препарата Зепозия®.

 

Следует отложить терапию препаратом Зепозия® у пациентов с активным инфекционным процессом до его разрешения.

 

Пациентов следует проинформировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о симптомах инфекции. У пациентов с симптомами инфекции во время терапии следует применять эффективные методы диагностики и лечения. Если у пациента развивается серьезная инфекция, следует рассмотреть возможность перерыва терапии препаратом Зепозия®.

 

В связи с тем, что выведение озанимода после прекращения лечения может занять до трех месяцев, следует продолжать мониторинг инфекций в течение этого периода.

 

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

 

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) – это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызываемая вирусом Джона Каннингема (JCV), которая обычно развивается у пациентов с ослабленным иммунитетом и часто приводит к смертельному исходу или тяжелой инвалидности. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют от нескольких дней до недель и включают в себя прогрессирующую мышечную слабость одной стороны тела или неловкость движений конечностей, нарушение зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.

 

Сообщалось о развитии ПМЛ у пациентов, получавших модуляторы рецепторов S1P и другие лекарственные препараты для лечения PC и ЯК, и было связано с некоторыми факторами риска (например, наблюдалось у пациентов с ослабленным иммунитетом, при политерапии с иммунодепрессантами). Врачам следует быть бдительными в отношении клинических симптомов или результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Результаты МРТ могут указывать на ПМЛ до появления клинических признаков или симптомов. При подозрении на ПМЛ лечение препаратом Зепозия® должно быть приостановлено до тех пор, пока ПМЛ не будет исключена результатами соответствующего диагностического обследования.

 

При подтверждении диагноза ПМЛ терапию препаратом Зепозия® следует прекратить.

 

Предшествующая и сопутствующая противоопухолевая, некортикостероидная иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

 

В клинических исследованиях PC и ЯК пациенты, получавшие препарат Зепозия®, не получали одновременно противоопухолевые, некортикостероидные иммуносупрессивные (например, азатиоприн и 6-меркаптопурин при ЯК) или иммуномодулирующие средства, применяемыми для лечения PC и ЯК. Ожидается, что применение препарата Зепозия® с любым из этих методов лечения увеличит риск иммуносупрессии, поэтому следует избегать одновременного применения препарата Зепозия® с данными методами лечения. В исследованиях ЯК одновременное применение кортикостероидов было разрешено, и по-видимому, не влияло на безопасность или эффективность препарата Зепозия®, однако долгосрочные данные об одновременном применении препарата Зепозия® и кортикостероидов все еще ограничены. При переходе на препарат Зепозия® с иммуносупрессивных лекарственных препаратов необходимо учитывать продолжительность и механизмы их действия, чтобы избежать аддитивного иммуносупрессивного эффекта и минимизировать риск реактивации заболевания.

 

Препарат Зепозия®, как правило, можно начать сразу после прекращения лечения интерфероном.

 

Вакцинация

 

Клинические данные по эффективности и безопасности вакцинации у пациентов, принимающих препарат Зепозия®, отсутствуют. Следует избегать использования живых аттенуированных вакцин во время и в течение 3 месяцев после лечения препаратом Зепозия®.

 

Если требуется иммунизация живыми аттенуиро