Люкрин депо (лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия 3,75 мг флакон N1 компл. с р-лем) Эбботт Лэбораториз С.А. - Испания, Такеда Фармасьютикал Компани Лтд. - Япония в аптеках города

Фармако-терапевтическая группа противоопухолевое средство - гонадотропин-рилизинг гормона аналог

Люкрин депо® (Lucrin depot®)
Действующее веществоЛейпрорелин
Лекарственная форма:  лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия

Состав:

Для препарата во флаконе:

1 флакон с лиофилизатом содержит:

Активное вещество: лейпрорелина ацетат - 3,75 мг. Вспомогательные вещества: желатин - 0,65 мг, молочной и глико­левой кислот сополимер - 33,10 мг, маннитол - 6,60 мг.

1 ампула с растворителем содержит: кармеллоза натрия - 10,0 мг, маннитол - 100,00 мг, полисорбат 80 - 2,0 мг, вода для инъекций - до 2,0 мл.

Для препарата в двухкамерном шприце:

Камера с лиофилизатом содержит:

Активное вещество: лейпрорелина ацетат - 3,75 мг. Вспомогательные вещества: желатин - 0,65 мг, молочной и глико­левой кислот сополимер - 33,10 мг, маннитол - 6,60 мг.

Камера с растворителем содержит: кармеллоза натрия - 5,0 мг, маннитол - 50,0 мг, полисорбат 80-1,0 мг, вода для инъекций - до 1,0 мл.
Описание:

Лиофилизат: белый порошок.

Растворитель: бесцветный прозрачный раствор.

Готовая суспензия: суспензия белого цвета. При отстаивании образует белый осадок, который легко ресуспендируется при встряхивании.
Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство, гонадотропин-рилизинг гормона аналог
АТХ:  

L.02.A.E   Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона

L.02.A.E.02   Лейпрорелин
Фармакодинамика:

Лейпрорелин, агонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), является эффективным ингибитором секреции гонадотропинов при длительном приеме в терапевтических дозах. У людей назначение лейпрорелина приводит к первоначальному увеличению концентраций лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, что приводит к трагоиторному повышению концентраций половых гормонов (тестостерона и дигидротестостерона у мужчин, эстрона и эстрадиола у женщин).

Однако длительное назначение лейпрорелина приводит к снижению концентраций ЛГ, ФСГ и половых гормонов. У мужчин концентрация тестостерона снижается до кастрационного или препубертатного уровня. У женщин, находящихся в состоянии перед менопаузой, концентрация эстрогенов падает до постменопаузального уровня. Данные гормональные изменения возникают в течение месяца от начала терапии препаратом в рекомендованных дозах.

Подавление стероидогенеза в яичниках и яичках является обратимым процессом и прекращается после окончания терапии.

Фармакокинетика:

Биодоступность препарата при подкожном и внутримышечном введении сопоставима. Приблизительное значение абсолютной биодоступности при введении препарата в дозе 7,5 мг составляет 90%.

После однократного внутримышечного и подкожного введения лейпрорелина у пациентов с раком предстательной железы в дозах 3,75 мг и 7,5 мг средние концентрации препарата в плазме к концу первого месяца составили 0,7 нг/мл и 1,0 нг/мл, соответственно.

Сывороточная концентрация лейпрорелина 3,75 мг определяется в течение 12 месяцев у 11 пациенток больных раком молочной железы в пременопаузе. Средняя концентрация лейпрорелина превышала 0,1 нг/мл после 4 недель и оставалась стабильной после повторного введения (на 8 и 12 неделе).

Кумуляции препарата не отмечалось.

Средний равновесный объем распределения - 27 л. Связь с белками плазмы - 43-49%. Системный клиренс - 7,6 л/час. Период полувыведения около 3 часов. Лейпрорелин, являясь пептидом, подвергается метаболической деградации главным образом пептидазой до более коротких неактивных пептидов - пентапептида (метаболит I), трипептидов (метаболиты II и III) и дипептида (метаболит IV). Время достижения максимальной концентрации основного метаболита М-1 - 2-6 ч и соответствует 6% от максимальной концентрации лейпрорелина. Через 1 неделю после инъекции средняя концентрация М-1 в плазме - 20% от средней концентрации лейпрорелина.

После введения 3,75 мг лейпрорелина содержание лейпрорелина и М-1 в моче составило менее 5% от введенной дозы через 27 дней после ведения препарата.

Особые группы

Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушением функции печени или почек не была исследована.

Показания:

- Прогрессирующий рак предстательной железы (паллиативное лечение), в т.ч. когда орхиэктомия или лечение эстрогенами не показаны или не применимы у данного пациента.

- Эндометриоз (на период до 6 месяцев как основная терапия или дополнение к хирургическому лечению). Терапия эндометриоза и его рецидивов в сочетании с заместительной гормональной терапией.

- Фибромиома матки (на период до 6 месяцев в качестве предопе­рационной подготовки к удалению миомы или гистероэктомии, а также для симптоматического лечения и улучшения состояния у женщин в период менопаузы, которые отказываются от хирур­гического вмешательства).

- Рак молочной железы в перименопаузальном периоде в сочета­нии с гормонотерапией.

- Дети с преждевременным половым созреванием (ППС) цен­трального генеза.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к лейпрорелину, аналогичным препаратам белкового происхождения или к любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственной формы.

- Хирургическая кастрация.

- Беременность и период кормления грудью.

- Вагинальные кровотечения неустановленной этиологии.

- Рак предстательной железы (гормононезависимый).

- Детский возраст до 18 лет, кроме детей с преждевременным половым созреванием (ППС) центрального генеза.

- Женщины старше 65 лет.
С осторожностью:У пациентов с метастазами в позвоночник, с обструкцией мочевыводящих путей или с гематурией.
Беременность и лактация:

Препарат противопоказан при беременности и лактации, поэтому до начала применения препарата рекомендуется исключить наличие беременности.

Способ применения и дозы:

Вводят внутримышечно или подкожно один раз в месяц. Место инъекции следует периодически менять. Суспензию для инъекций готовят непосредственно перед введением с использованием прилагаемого растворителя в концентрации 3,75 мг/1 мл.

При раке предстательной железы или молочной железы разовая доза - 3,75 мг. Длительность лечения определяется врачом.

При эндометриозе, фибромиомах матки - 3,75 мг.

Женщинам репродуктивного возраста первую инъекцию проводят на 3-й день менструации. Продолжительность лечения не более 6 месяцев.

При преждевременном половом созревании (ППС) - 1 начальная доза - 0,3 мг/кг (минимум 7,5 мг) - 1 раз в четыре недели.

Начальную дозу можно определить исходя из массы тела ребенка:

Примечание: Если для получения желаемой общей дозы необходимо две инъекции и более, они должны проводиться одновременно.

Поддерживающая доза при ППС

Если полного подавления прогрессирования заболевания не достигается, следует повышать дозу каждые 4 недели на 3,75 мг.

Отмену препарата Люкрин депо® следует рассмотреть до достижения 11-летнего возраста у девочек и 12-летнего возраста у мальчиков.

Инструкция по приготовлению суспензии и проведению инъекции препарата Люкрин депо® во флаконах:

- Набрать в шприц с иглой, имеющимися в наборе, 1 мл растворителя из ампулы и ввести его во флакон с лиофилизатом (остатки растворителя следует утилизировать).
- Хорошо взболтать флакон до получения однородной суспензии. Суспензия приобретает молочный цвет.

- Сразу после разведения набрать все содержимое флакона (или 2-х флаконов) в шприц (максимум 2 мл на шприц) и сделать подкожную или внутримышечную инъекцию.

Хотя приготовленная суспензия препарата Люкрин Депо® остается стабильной в течение 24 часов после разведения, она должна использоваться сразу после приготовления. Остаток препарата должен быть утилизирован.

Инструкция по проведению инъекции препарата Люкрин депо® в двухкамерных шприцах:

- Вкрутите белый поршень в концевую пробку до тех пор, пока пробка не начнет вращаться.
- Держите шприц в ВЕРТИКАЛЬНОМ ПОЛОЖЕНИИ. Введите растворитель, МЕДЛЕННО (в течение 6-8 секунд) НАДАВЛИВАЯ на поршень, до тех пор, пока первая пробка не окажется на синей линии в середине шприца.

- Продолжайте держать шприц ВЕРТИКАЛЬНО. Осторожным покачиванием тщательно перемешайте лиофилизат с растворителем до образования однородной взвеси (суспензии). Суспензия приобретает молочный цвет.

- Держите шприц ВЕРТИКАЛЬНО. Другой рукой снимите колпачок иглы кверху, не откручивая его.

- Держите шприц ВЕРТИКАЛЬНО. Продвиньте поршень вперед для удаления воздуха из шприца. - Сразу после образования суспензии немедленно введите все содержимое шприца внутримышечно или подкожно, так как суспензия оседает очень быстро.

Побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, стенокардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, тахикардия, аритмия, хро­ническая сердечная недостаточность, изменения на электрокардио­грамме (ЭКГ), вазодилатация, повышение артериального давления (АД), снижение АД, ортостатическая гипотония, инфаркт миокарда, флебит, венозные и артериальные тромбоэмболии в т.ч. тромбоэм­болия легочной артерии, инсульт, тромбоз, транзиторные ишемиче­ские атаки, нарушение периферического кровообращения, внезап­ная сердечная смерть.

Со стороны пищеварительной системы: повышение, снижение или отсутствие аппетита, нарушение вкуса, сухость во рту или ги­посаливация, жажда, дисфагия, тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, желудочно-кишечное кровотечение, гастрит, повыше­ние активности "печеночных" трансаминаз, тяжелое поражение пе­чени.

Со стороны эндокринной системы: боль в молочных железах, болезненность молочных желез, гинекомастия, галакторея, увели­чение щитовидной железы, апоплексия гипофиза, нарушение толе­рантности к глюкозе, сахарный диабет, андрогеноподобные эффек­ты - вирилизация, акне, себорея, усиление роста волос, изменение голоса.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, увеличение числа лейкоцитов, лейкопения, нейтропения, увеличе­ние протромбинового и активированного частичного тромбопла­стинового времени.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в костях, артрал­гия, миалгия, повышение тонуса мышц; изменение плотности ко­стной ткани при денситометрии костей у женщин в результате по­нижения уровня эстрогенов, остеопороз.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, спутанность сознания, обморок, нарушение сна (бессонница, повышенная сонливость), повышенная раздражительность, депрессия, парестезии, нарушение памяти, галлюцинации, гиперестезия, заторможенность, эмоциональная лабильность, изменения личности, нейромышечные расстройства, периферическая нейропатия, судороги, мышечная слабость, случаи возникновения у больных мыслей о самоубийстве и суицидальные попытки.

Со стороны системы дыхания: кашель, одышка, носовое кровотечение, фарингит, плевральный выпот, фиброзные образования в легких, инфильтраты в легких, расстройства дыхания, интерстициальная болезнь легкого.

Со стороны кожи и ее придатков: дерматит, сухость кожи, кожный зуд, сыпь (в том числе макулопапулезная), крапивница, экхимозы (кожные кровоизлияния), алопеция, гиперпигментация, обесцвечивание кожи, экзема, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации; у женщин - акне, гипертрихоз, гирсутизм.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение зрения и слуха, шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, гематурия, полиурия, нарушение периодичности менструального цикла, дисменорея, вагинальные кровотечения, сухость слизистой оболочки влагалища, вагинит, вагинальные выделения (бели), боль в предстательной железе, отек полового члена, атрофия яичек, боль в яичках, снижение либидо, эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации азота мочевины крови, повышение концентрации мочевой кислоты, гиперкальциемия и гиперкреатининемия, гипопротеинемия, гиперлипидемия (увеличение общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов), гиперфосфатемия, гипогликемия, гипергликемия, гипокалиемия, гиперурикемия; повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение концентрации билирубина в крови, появление белка в моче, повы­шение количества ретикулоцитов, повышение концентрации ПСА (простат-специфического антигена).

Местные реакции: уплотнение тканей, гиперемия, отек, раздраже­ние и боль в месте введения, абсцесс.

Прочие: аллергические реакции (в т.ч. анафилактический шок), ас­тения, повышенная утомляемость, периферические отеки, увеличе­ние или снижение массы тела, изменение запаха тела, гриппопо­добный синдром, “приливы” крови к коже лица и верхней части грудной клетки, повышенная потливость, присоединение вторич­ных инфекций, увеличение лимфатических узлов (в первую неделю лечения), острая задержка мочи и/или сдавление спинного мозга (у мужчин в первые 2 недели лечения), задержка роста (у детей), раз­витие вторичных опухолевых заболеваний (рак кожи, новообразо­вания шейки матки и молочных желез).

Передозировка:

Данных относительно передозировки лейпрорелином у людей нет. У пациентов больных раком предстательной железы назначение лейпрорелина в дозе до 20 мг/день в течение 2 лет не вызывало развития неблагоприятных явлений, отличных от тех, которые наблюдаются при применении препарата в дозе 1 мг/день. В случае передозировки больному следует назначать симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Фармакокинетических исследований по лекарственному взаимодействию Люкрина депо® с другими препаратами не проводилось. Однако, поскольку лейпрорелин является веществом пептидной природы и подвергается первичному распаду под воздействием пептидазы, а не ферментов цитохрома Р450 и около 46% препарата связывается с белками плазмы крови, лекарственное взаимодействие мало вероятно.
Особые указания:

Люкрин депо® должен применяться только под наблюдением врача.

Судороги

Получены постмаркетинговые сообщения о судорогах на фоне применения лейпрорелина. Судороги наблюдались у пациентов сле­дующих категорий: женщины; дети; пациенты с судорогами, эпи­лепсией, цереброваскулярными нарушениями, аномалиями развития или опухолями центральной нервной системы, а также пациенты, одновременно принимавшие препараты, которые могут вызывать судороги, например, бупропион или селективные ингибиторы об­ратного захвата серотонина (СИОЗС). Также описаны случаи судо­рог у пациентов без какого-либо из описанных состояний.

Рак предстательной железы

У большинства больных концентрация тестостерона повышается по сравнению с исходной в течение первой недели, а затем понижается до или ниже исходной концентрации к концу второй недели лече­ния. Посткастрационная концентрация достигается в течение 2-4 недель и поддерживается в течение всего периода регулярного применения препарата.

В течение первых нескольких недель лечения препаратом Люкрин депо® могут развиться преходящие симптомы ухудшения состояния или появиться дополнительные признаки и симптомы основного заболевания. У незначительного числа больных могут усилиться боли в костях, которые купируются при симптоматическом лече­нии. Усиление симптомов ухудшения состояния в течение первых нескольких недель лечения препаратом Люкрин депо® у пациентов с метастазами в позвоночник, с обструкцией мочевыводящих путей или с гематурией, может повлечь за собой неврологические про­блемы, такие как временная слабость нижних конечностей, паресте­зия и утяжеление урологической симптоматики. Как и с другими аналогами ГнРГ, при применении препарата Люкрин Депо® наблю­дались отдельные случаи обструкции мочевыводящих путей и компрессии спинного мозга, которая может осложниться параличом с/без летальным исходом. Поэтому в течение первых нескольких недель лечения больным с наличием метастазов в позвоночнике и выраженной обструкцией мочевыводящих путей требуется тща­тельное наблюдение.

У мужчин, принимающих аналоги ГнРГ, наблюдалась гиперглике­мия и высокий риск развития сахарного диабета. Гипергликемия может быть сигналом как развития сахарного диабета, так и ухуд­шения гликемического контроля у пациентов с диабетом. Необхо­димо следить за концентрацией глюкозы в крови и/или гликозилированным гемоглобином (HbAlc) и лечить гипергликемию или са­харный диабет.

Сообщалось о повышенном риске развития инфаркта миокарда, внезапной смерти и инсульте у мужчин принимающих аналоги ГнРГ. Согласно имеющимся данным риск является низким и при назначении терапии пациентам с раком предстательной железы он должен оцениваться, учитывая факторы риска развития сердечно­сосудистых заболеваний. Необходимо следить за симптомами и по­казателями, свидетельствующими о развитии сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов принимающих аналоги ГнРГ.

Влияние на интервал QT/QTc

Во время длительной терапии по депривации андрогенов наблюда­лось удлинение интервала QT. Врач должен соотнести пользу тера­пии по депривации андрогенов с потенциальными рисками у паци­ентов с врожденным синдромом удлиненного QT, с отклонениями от нормы содержания электролитов, с хронической сердечной не­достаточностью, а также у пациентов принимающих антиаритмические средства класса IA (например: хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

Эндометриоз/Фибромиома матки

В самом начале курса лечения обычно отмечают преходящее нарас­тание концентрации половых гормонов, что обусловливает физио­логические проявления действия препарата. Некоторое усугубление симптоматики в начале терапии препарата Люкрин депо® достаточ­но быстро проходит при продолжении лечения адекватно подоб­ранными дозами препарата. Сообщалось о случаях выраженного вагинального кровотечения, требующего консервативного или опе­ративного лечения.

Во время лечения и до восстановления менструаций должны применяться негормональные методы контрацепции.

Способность к оплодотворению или фертильность, подавленная в результате терапии, восстанавливается в период до 24 недель после окончания лечения.

Снижение плотности костной ткани при денситометрии костей у женщин в результате понижения концентрации эстрогенов являет­ся обратимым, и после прекращения лечения лейпрорелином плот­ность костной ткани восстанавливается.

Применение препарата Люкрин депо® у женщин вызывает угнете­ние функции гипофизарно-гонадотропной системы. После оконча­ния лечения функция восстанавливается через 3 месяца. Однако диагностические тесты, свидетельствующие о функции гипофиза или половых желез, проводимые во время лечения и в период до 3-х месяцев после его окончания могут искажаться.

Препарат назначается для лечения преждевременного полового со­зревания, исходя из следующих критериев:

- Клинический диагноз ППС (идиопатическое или нейроген­ное) с появлением вторичных половых признаков до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков.

- Диагноз должен быть подтвержден тестом стимуляции ГнРГ, а также необходимо принять во внимание, что костный возраст на один год опережает биологический.

Начальное обследование включает в себя:

а) измерение роста и веса;

б) определение концентрации половых гормонов;

в) определение концентрации надпочечниковых стероидов для ис­ключения врожденной гиперплазии надпочечников;

г) определение концентрации человеческого хорионического гона­дотропина для исключения наличия опухоли, секретирующей хо­рионический гонадотропин;

д) ультразвуковое исследование малого таза и надпочечников для исключения стероидпродуцирующей опухоли;

е) компьютерную томографию головы для исключения внутриче­репной опухоли.

Доза препарата Люкрин депо® для приготовления депо-суспензий должна быть индивидуализирована для каждого ребенка. Доза ос­новывается на отношении количества препарата к весу тела (мг/кг). Детям младшего возраста требуются более высокие дозы в пересче­те на мг/кг.

При использовании любой формы дозирования через один или два месяца после начала терапии или смены дозы следует провести контрольное обследование ребенка с проведением теста стимуля­ции ГнРГ, половых гормонов и стадирования по Тэммеру для под­тверждения подавления. Измерения опережения костного возраста следует проводить каждые 6-12 месяцев. Доза должна титроваться до достижения отсутствия прогрессирования заболевания, по данным клинических и/или лабораторных исследований.

Первая доза, которая оказалась достаточной для поддержания адек­ватного подавления, может поддерживаться на всем протяжении терапии у большинства детей. Однако достаточного количества данных по установлению корректированной дозы при переходе па­циентов в более высокие весовые категории после начала терапии в очень молодом возрасте и с применением низких дозировок не су­ществует.

Рекомендуется подтверждение адекватного подавления у пациен­тов, вес которых существенно увеличился на фоне лечения.

Отмену препарата Люкрин депо® следует рассмотреть до достиже­ния 11-летнего возраста у девочек и 12-летнего возраста у мальчи­ков.

Нарушения режима приема препарата или неправильно подобран­ная доза могут приводить к неадекватному контролю процесса пу­бертата. К числу последствий недостаточного контроля относятся возобновление пубертатных симптомов, таких как менструации, развитие молочных желез и рост тестикул. Долговременные по­следствия неадекватного контроля секреции гонадных стероидов неизвестны, но, возможно, к ним относится последующее наруше­ние роста во взрослом возрасте.

Лабораторные исследования

Мониторинг ответа на терапию препаратом Люкрин депо® следует проводить через один или два месяца после начала терапии с по­мощью теста стимуляции ГнРГ и определения концентраций поло­вых гормонов.

Концентрация половых гормонов может увеличиваться выше пре­делов препубертатного уровня в случае неадекватной дозы. После установления терапевтической дозы концентрация гонадотропинов и половых гормонов будет снижаться до препубертатных уровней.

Информация для родителей

Перед началом терапии препаратом Люкрин депо® родители или опекуны должны быть предупреждены о важности непрерывной терапии.

В течение первых двух месяцев терапии у девочек могут быть мен­струации или кровянистые выделения. Если кровотечение продол­жается более двух месяцев, необходимо сообщить об этом врачу. Врачу следует немедленно сообщать о возникновении раздражения в месте инъекции и о любых необычных симптомах или признаках.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Данных по влиянию препарата на способность управления автомо­билем и работу с механизмами нет. Однако, так как возможно воз­никновение таких побочных эффектов, как сонливость, головокру­жение и др., рекомендуется во время терапии препаратом Люкрин депо® воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия 3,75 мг.
Упаковка:

Препарат во флаконе:

По 44,1 мг лиофилизата во флаконе из прозрачного стекла объемом 9 мл, укупоренный резиновой пробкой, зафиксированной на флаконе с помощью алюминиевого колпачка, на который помещается полипропиленовая крышка. По 2 мл растворителя в ампуле из прозрачного стекла.

Набор для однодозового введения содержит компоненты, необходимые для одной внутримышечной или подкожной инъекции:

- один флакон, содержащий лиофилизат;

- одну ампулу из прозрачного стекла, содержащую растворитель для препарата;

- две блистерных упаковки, каждая из которых содержит по одной стерильной игле;

- один одноразовый пустой стерильный пропиленовый шприц;

- салфетку, пропитанную 70 % изопропиловым спиртом, в ламинированной полиэтиленом бумаге.

Один набор в блистерной упаковке вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Препарат в двухкамерном шприце:

По 44,1 мг лиофилизата и 1 мл растворителя для приготовления суспензии в разных камерах двухкамерного шприца, состоящего из переднего комплекса с насаженной иглой закрытой пластиковым колпачком, стеклянного картриджа с резиновыми пробками и упора для пальцев.

Набор для однодозового введения содержит компоненты, необходимые для одной внутримышечной или подкожной инъекции:

- один двухкамерный шприц, содержащий в ближней к игле камере лиофилизат, а в камере, ближней к поршню, растворитель;

- один пластиковый поршень;

- одну или две салфетки, пропитанные 70 % изопропиловым спиртом, в ламинированной полиэтиленом бумаге.

Один набор вместе с инструкцией по применению в пластиковом пенале с системой контроля первого вскрытия.

Условия хранения:

При температуре от 15 до 25°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек:По рецепту