Синджарди (таблетки покрытые пленочной оболочкой 1000 мг+12.5 мг № 60) Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ Германия в аптеках города Нижнего Тагила

Номер регистрационного удостоверения:  ЛП-004736

Дата регистрации: 12.03.2018

Дата переоформления 15.08.2018

Дата окончания действия регистрационного удостоверения:12.03.2023

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ - Германия

Производитель:

Торговое наименование
лекарственного препарата:  Синджарди

Международное непатентованное или химическое наименование: Метформин+Эмпаглифлозин

Упаковки:

Производитель:

Синджарди (Synjardy)
Действующее вещество: Метформин + Эмпаглифлозин (Metformin + Empagliflozin)
АТХ
A10BD20 Метформин + Эмпаглифлозин
Фармакологическая группа
Комбинированные пероральные гипогликемические средства [Гипогликемические синтетические и другие средства в комбинациях]

Состав
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой    1 табл.
активные вещества:     
метформина гидрохлорид    500/850/1000 мг
эмпаглифлозин    5/5/5 мг
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 30,13/54,721/65,26 мг; коповидон — 47,2/80,24/94,4 мг; кремния диоксид коллоидный безводный — 2,95/5,015/5,9 мг; магния стеарат — 4,72/8,024/9,44     
оболочка пленочная: Opadry® желтый (02В220011) (гипромеллоза 2910 — 6/8,5/9,5 мг; макрогол 400 — 0,6/0,85/0,95 мг; титана диоксид — 2,3/4,184/2,156 мг; краситель железа оксид желтый — 0,7/0,066/2,594 мг; тальк — 2,4/3,4/3,8 мг) — 12/17/19 мг     
 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой    1 табл.
активные вещества:     
метформина гидрохлорид    500/850/1000 мг
эмпаглифлозин    12,5/12,5/12,5 мг
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 22,63/47,221/57,76 мг; коповидон — 47,2/80,24/94,4 мг; кремния диоксид коллоидный безводный — 2,95/5,015/5,9 мг; магния стеарат — 4,72/8,024/9,44     
оболочка пленочная: Opadry® фиолетовый (02В200006) (гипромеллоза 2910 — 6/8,5/9,5 мг; макрогол 400 — 0,6/0,85/0,95 мг; титана диоксид — 2,88/4,216/3,99 мг; краситель железа оксид черный — 0,06/0,017/0,38 мг; краситель железа оксид красный — 0,06/0,017/0,38 мг; тальк — 2,4/3,4/3,8 мг) — 12/17/19 мг     
Описание лекарственной формы
Таблетки 500 мг + 5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжево-желтого цвета. На одной стороне гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S5», на другой стороне — гравировка «500».

Таблетки 850 мг + 5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтовато-белого цвета. На одной стороне гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S5», на другой стороне — гравировка «850».

Таблетки 1000 мг + 5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого цвета. На одной стороне таблетки гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S5», на другой стороне — гравировка «1000».

Таблетки 500 мг + 12,5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневато-фиолетового цвета. На одной стороне — гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне — гравировка «500».

Таблетки 850 мг + 12,5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розовато-белого цвета. На одной стороне — гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне — гравировка «850».

Таблетки 1000 мг + 12,5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой темно-коричневато-фиолетового цвета. На одной стороне — гравировка символа компании Берингер Ингельхайм и «S12», на другой стороне — гравировка «1000».

Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — гипогликемическое.
Фармакодинамика
Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента, равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы типа 1, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрийзависимый переносчик глюкозы типа 2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках.

Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ.

Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день в среднем около 78 г/день. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Эффект эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния Р-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции Р-клеток, включая индекс HOMA-Р (модель для оценки гомеостаза-Р) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

Метформин — ЛС класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого обеспечивается путем снижения базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, и поэтому его прием не приводит к развитию гипогликемии.

Метформину свойственны три механизма действия:

- снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;

- повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;

- замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.

Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин в терапевтических дозах оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает уровень общего Хс, Хс в составе ЛПНП и триглицеридов.

Сердечно-сосудистый риск

В ходе клинического исследования изучалось влияние эмпаглифлозина на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (учитывался один или несколько сердечно-сосудистых факторов риска, в т.ч. ИБС, заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда в анамнезе или инсульт в анамнезе), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смертность, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин показал значимое снижение риска по первичной конечной точке (оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода). Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения рисков сердечно-сосудистой смерти. Эмпаглифлозин снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что эмпаглифлозин снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что эмпаглифлозин существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1,82; 95% ДИ: 1,4–2,37).

Фармакокинетика
Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата Синджарди.

Эмпаглифлозин

Всасывание. Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, Cmax эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1,5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в 2 фазы. После приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг средняя величина AUC в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 1870 нмоль·ч/л, а величина Cmax — 259 нмоль/л, а после применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг — 4740 нмоль·ч/л и 687 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была в целом аналогичной.

У здоровых добровольцев фармакокинетика эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг 2 раза в день, и эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг 1 раз в день, была сравнима. Общее воздействие эмпаглифлозина (AUCss) за 24-часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг 2 раза в день и в дозе 10 мг 1 раз в день было сходным. Величина Cmax эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг 2 раза в день, была ниже по сравнению с Cmax эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг 1 раз в день, однако в первом случае отмечалась более высокая базальная концентрация эмпаглифлозина в плазме (Cmin).

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение. Vd в период устойчивой концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14C] связывание с эритроцитами составляло примерно 36,8%, а с белками плазмы — 86,2%.

Метаболизм. Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7). Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение. T1/2 составлял примерно 12,4 ч. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз в день устойчивая концентрация в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [14C] у здоровых добровольцев выводилось примерно 95,6% дозы (через кишечник 41,2% и почками 54,4%). Через кишечник б?льшая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых популяций пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60<СКФ<90 мл/мин/1,73 м2), средней (30<СКФ<60 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) степени и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 18, 20, 66 и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности Cmax эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени Cmax эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушения функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23, 47 и 75%, а значения Cmax соответственно примерно на 4, 23 и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

ИМТ, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Метформин

Всасывание. После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20–30%. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. Cmax (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 ч. При применении в рекомендуемых дозах Css метформина в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50–60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение. Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Cmax в крови ниже Cmax в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний Vd составляет 63–276 л.

Метаболизм и выведение. Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем Cl креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. T1/2 составляет приблизительно 6,5 ч.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально Cl креатинина, соответственно, T1/2 увеличивается, концентрация метформина в плазме и риск его кумуляции повышается.

Дети. При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых. При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей Cmax и AUC0–t метформина были снижены примерно на 33 и 40% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.

Показания препарата Синджарди
Препарат Синджарди показан для терапии сахарного диабета типа 2 у взрослых пациентов в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:

- при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе;

- в комбинации с другими гипогликемическими препаратами при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне их совместного применения с метформином;

- у пациентов, которые ранее получали комбинированную терапию эмпаглифлозином и метформином в виде отдельных препаратов.

Противопоказания
повышенная чувствительность к эмпаглифлозину, метформину или любому из вспомогательных веществ препарата;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

диабетическая прекома, кома;

почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1,73 м2;

острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее или рвоте);

тяжелые инфекционные заболевания, шок;

клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);

печеночная недостаточность;

лактат-ацидоз;

острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;

применение в течение 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;

соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);

обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст 85 лет и старше;

детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: заболевания ЖКТ, приводящие к потере жидкости; диабетический кетоацидоз (ДКА) в анамнезе; почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м2); применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; хроническая сердечная недостаточность со стабильными гемодинамическими показателями; диета с очень низким содержанием углеводов; злоупотребление алкоголем; заболевания поджелудочной железы в анамнезе (панкреатит или операция на поджелудочной железе) или низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы; при комбинированной терапии с инсулином — в случае снижения дозы инсулина; совместное применение с гипотензивными препаратами, диуретиками и НПВП; инфекции мочевыводящих путей; возраст старше 75 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью
Данные о применении препарата Синджарди или его компонентов у беременных женщин ограничены. Применение препарата Синджарди в период беременности или у планирующих беременность противопоказано.

Метформин проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Он противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на ребенка при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия
В клинических исследованиях наиболее часто сообщавшимся нежелательным явлением была гипогликемия, которая зависела от типа фоновой терапии, использовавшейся в соответствующих исследованиях, инфекции мочевыводящих и половых путей, увеличение мочеотделения. В клинических исследованиях с применением эмпаглифлозина в комбинации с метформином каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось. Нежелательные реакции представлены ниже (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от ?1/1000 до <1/100); редко (от ?1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые получали монотерапию эмпаглифлозином или комбинацию эмпаглифлозин + метформин (объединенный анализ плацебо-контролируемых и постмаркетинговых исследований)

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — кандидозный вагинит вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции1, инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит и уросепсис)1.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); часто — жажда1; редко — ДКА; очень редко — лактат-ацидоз1, снижение всасывания витамина B122,3.

Со стороны нервной системы: часто — нарушения вкусовых ощущений2.

Со стороны сосудов: нечасто — гиповолемия1.

Со стороны ЖКТ: очень часто — снижение аппетита2,4, диарея2,4, тошнота2,4, рвота2,4, боль в животе2,4.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит2, отклонение от нормы показателей функциональных проб печени2.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд1,2, сыпь; нечасто — крапивница; очень редко — эритема2; частота неизвестна — ангионевротический отек1.

Со стороны почек: часто — увеличение мочеотделения1 и мочевыводящих путей; нечасто — дизурия1.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение концентрации липидов в плазме крови1; нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови/снижение СКФ, повышение гематокрита1.

1Нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии эмпаглифлозином.

2Нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии метформином.

3Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина B12, которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина B12, например к мегалобластной анемии;

4Желудочно-кишечные симптомы, такие как снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота и боль в животе, наиболее часто появлялись в самом начале терапии и спонтанно исчезали в большинстве случаев.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия. Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сравнима для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, в комбинации с линаглиптином и метформином, для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения, в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины + метформин (эмпаглифлозин 10 мг — 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг — 11,5%, плацебо — 8,4%) или в комбинации с инсулином + метформин (эмпаглифлозин 10 мг — 31,3%, эмпаглифлозин 25 мг — 36,2%, плацебо — 34,7%) частота развития гипогликемии была выше, чем в случае использования плацебо.

Тяжелая гипогликемия (требующая медицинского вмешательства). Доля пациентов с тяжелой гипогликемией была невысокой (менее 1%) и сравнимой для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином и для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения, в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. Частота случаев тяжелой гипогликемии составляла 0,5; 0 и 0,5% при применении эмпаглифлозина 10 мг, эмпаглифлозина 25 мг и плацебо соответственно на фоне терапии метформином в комбинации с инсулином. При применении эмпаглифлозина на фоне терапии метформином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, а также на фоне терапии метформином в комбинации с линаглиптином ни одного случая тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития инфекций мочевыводящих путей в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином была выше (8,8%), чем в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (6,6%) или плацебо в комбинации с метформином (7,8%). Также как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов, с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Об инфекциях мочевыводящих путей чаще сообщалось у женщин, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином, чем у женщин, получавших плацебо; этого не наблюдалось в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином. Частота инфекций мочевыводящих путей у мужчин была небольшой и схожей в лечебных группах.

Генитальные инфекции. Частота развития таких нежелательных явлений как кандидозный вагинит, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (4%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (3,9%), чем при применении плацебо или плацебо в комбинации с метформином (1,3%). Эти различия в частоте были менее заметными у мужчин. Нежелательные реакции со стороны половых органов были легкой и средней степени тяжести.

Увеличение мочеотделения. Частота случаев увеличенного мочеотделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (3%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (2,9%), чем в случае применения плацебо в комбинации с метформином (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином, и в группе пациентов, принимавших плацебо в комбинации с метформином (менее 1%). Интенсивность увеличенного мочеотделения была легкой или умеренной.

Гиповолемия. Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином была низкой или сопоставимой с плацебо (эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином (0,6%), эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином (0,3%), плацебо в комбинации с метформином (0,1%). Глюкозурический эффект эмпаглифлозина сопровождается осмотическим диурезом, который может оказывать влияние на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и более. У пациентов в возрасте >75 лет об уменьшении ОЦК в качестве нежелательного явления сообщалось в одном случае (этот пациент получал эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином).

Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в крови. Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в крови были схожи при применении эмпаглифлазина и плацебо с метформином (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлазин 10 мг — 0,5%, эмпаглифлазин 25 мг — 0,1%, плацебо — 0,4%; снижение СКФ: эмпаглифлазин 10 мг — 0,1%, эмпаглифлазин 25 мг — 0%, плацебо — 0,2%).

Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 нед: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 0,02 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 нед: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 1,46 мл/мин/1,73 м2, эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 2,05 мл/мин/1,73 м2). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Взаимодействие
Исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Синджарди не проводилось. Однако проводились фармакокинетические исследования по лекарственным взаимодействиям компонентов препарата Синджарди: эмпаглифлозина и метформина.

Эмпаглифлозин

Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. При совместном применении эмпаглифлозина с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, может повышаться риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7). Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Способность эмпаглифлозина, применяемого в терапевтических дозах, обратимо ингибировать или инактивировать основные изоферменты CYP450 или UGT1A1 невелика. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, считаются маловероятными. Эмпаглифлозин является субстратом для P-gp и BCRP, но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (OAT1) и органических катионных переносчиков 2 (OCT2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Взаимодействие эмпаглифлозина и индукторов ферментов семейства UGT не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с индукторами ферментов семейства UGT не рекомендуется в связи с потенциальным риском снижения эффективности эмпаглифлозина.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59, 35 и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов.

Метформин

Совместное применение противопоказано

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. На фоне функциональной печеночной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактат-ацидоза. Лечение препаратом Синджарди необходимо отменить, в зависимости от функции почек, за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Совместное применение не рекомендуется.

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактат-ацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или печеночной недостаточности. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и ЛС, содержащих этанол.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (OCT1 и OCT2). Метформин является субстратом органических катионов OCT1 и OCT2. При совместном применении с метформином:

- ингибиторы OCT1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;

- индукторы OCT1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;

- ингибиторы OCT2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;

- ингибиторы OCT1 и OCT2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необ