Онглиза (табл. п. плен. о. 5 мг № 30) АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП США в аптеках Лесного

Упаковки:

Производитель:

ОНГЛИЗА (Onglyza)

Действующее вещество (МНН) 
Саксаглиптин
Лекарственная форма ГРЛС 
Таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав 
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующие вещества: саксаглиптина 2,5 мг или 5,0 мг в виде саксаглиптина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 99,0 мг*, целлюлоза микрокристаллическая 90,0 мг, кроскармеллоза натрия 10,0 мг, магния стеарат 1,0 мг**, Опадрай II белый (% вес/вес) 26,0 мг [спирт поливиниловый 40 %, титана диоксид 25 %, макрогол/ ПЭГ 3350 20,2 %, тальк 14,8 %], Опадрай II желтый (% вес/вес) 7,0 мг [спирт поливиниловый 40 %, титана диоксид 24,25 %, макрогол/ ПЭГ 3350 20,2 %, тальк 14,8 %, краситель железа оксид желтый 0,75 % (Е172)] (для дозировки 2,5 мг), Опадрай II розовый (% вес/вес) 7,0 мг [спирт поливиниловый 40 %, титана диоксид 24,25 %, макрогол/ ПЭГ 3350 20,2 %, тальк 14,8 %, краситель железа оксид красный 0,75 % (Е172)] (для дозировки 5,0 мг), 1 М раствор хлористоводородной кислоты*** - необходимое количество, чернила Опакод синий**** - необходимое количество.

* Количество лактозы может варьировать в зависимости от используемого количества магния стеарата.

** Количество магния стеарата может варьировать в пределах 0,5 - 2 мг. Оптимальное количество 1 мг.

*** В случае необходимости для доведения pH может использоваться 1 М натрия гидроксид.

****Состав чернил Опакод синий (% вес/вес): шеллак 45 % в спирте этиловом 55,4 %, FD&C Blue #2 / индиго карминовый алюминиевый пигмент 16 % (Е132), спирт н-бутиловый 15 %, пропиленгликоль 10,5 %, спирт изопропиловый 3 %, 28 % аммония гидроксид 0,1 %. Очень небольшие количества шеллака и FD&C Blue #2 / индиго карминового алюминиевого пигмента остаются на таблетках при нанесении маркировки. Растворители, входящие в состав чернил, удаляются в процессе производства.

Описание препарата 
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от бледно-желтого до светло-желтого цвета, с надписями «2.5» на одной стороне и «4214» на другой стороне, нанесенными синим красителем.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с надписями «5» на одной стороне и «4215» на другой стороне, нанесенными синим красителем.

Фармако-терапевтическая группа 
Гипогликемическое средство - дипептидилпептидазы - 4 ингибитор
Входит в перечень 
ЖНВЛП
АТХ код 
A10BH03Саксаглиптин
Фармакологическое действие 
Механизм действия 
Саксаглиптин - мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) прием саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2-3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа- клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.
Фармакодинамика 
Клиническая эффективность и безопасность

В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.

Гликемический контроль

Эффективность и безопасность применения саксаглиптина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки изучены в шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с СД2. Прием препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей гликированного гемоглобина (HbAlc), глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.

Саксаглиптин изучали в виде монотерапии и в комбинации с метформином, глибенкламидом, тиазолидиндионами, ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа или инсулином. При приеме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbAlc было отмечено через 4 недели и ГПН - через 2 недели.

В группе пациентов, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbAlc также отмечалось через 4 недели и ГПН - через 2 недели.

В исследовании комбинированной терапии саксаглиптином и инсулином (в том числе, в комбинации с метформином) с участием 455 пациентов с СД2 продемонстрировано значимое снижение HbAlc и ППГ по сравнению с плацебо.

В исследовании терапии саксаглиптином в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины с участием 257 пациентов с СД2 продемонстрировано значимое снижение HbAlc и ППГ по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины.

В исследовании с участием 315 пациентов с СД2 добавление саксаглиптина к комбинированной терапии дапаглифлозином (ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа) и метформином обеспечивало статистически значимо большее снижение HbAlc по сравнению с добавлением плацебо к дапаглифлозину и метформину. В другом исследовании с участием 534 пациентов с СД2 продемонстрировано значительно большее снижение HbAlc при применении саксаглиптина и дапаглифлозина в дополнение к метформину по сравнению с саксаглиптином и плацебо или дапаглифлозином и плацебо в дополнение к метформину.

Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела.

В прямом сравнительном исследовании с участием 858 пациентов с СД2 добавление препарата ОНГЛИЗА 5 мг к метформину по сравнению с добавлением глипизида к метформину продемонстрировало сравнимое снижение HbAlc, однако было ассоциировано с достоверно меньшим числом эпизодов гипогликемии - 3% случаев по сравнению с 36,3% при добавлении глипизида, а также отсутствие увеличения массы тела у пациентов, получающих терапию саксаглиптином (-1,1 кг от исходного уровня в группе саксаглиптина, +1,1 кг в группе глипизида). К 104 неделе терапии, по меньшей мере, один эпизод гипогликемии возник у 3,5% пациентов в группе саксаглиптина и метформина, и у 38.4% в группе глипизида и метформина; изменение массы тела от исходного уровня составило -1,5 кг и +1,3 кг, соответственно.

Сердечно-сосудистые исходы

В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями 6,5% ≤ HbAlc < 12%. Пациенты были рандомизированы в две группы для терапии саксаглиптином (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликированного гемоглобина и факторов сердечно-сосудистого риска.

Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [ОР] 1,00; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89, 1,12).

Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий, по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96, 1,27).

В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (то есть без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51; Р=0,007). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо.

В группе саксаглиптина динамика значения HbAlc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbAlc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика 
У пациентов с СД2 и у здоровых добровольцев отмечены сходные параметры фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита.

Всасывание

Саксаглиптин быстро абсорбируется после приема внутрь натощак с достижением максимальной концентрации саксаглиптина и основного метаболита в плазме (Стах) в течение 2 ч и 4 ч соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина было отмечено пропорциональное увеличение Сmax и величины площади под кривой «концентрация- время» (AUC) саксаглиптина и его основного метаболита, пропорциональность дозе наблюдалась вплоть до дозы 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг*ч/мл и 214 нгхч/мл, а значения Сmax в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности Сmax и AUC саксаглиптина были менее 12%.

Ингибирование активности ДПП-4 в плазме в течение, по крайней мере, 24 ч после приема саксаглиптина обусловлено его высокой активностью, высоким сродством к ДПП-4 и длительным связыванием с ним.

Взаимодействие с пищей

Прием пищи оказывал относительно умеренное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Сmах саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения Сmax (Тmaх) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не считаются клинически значимыми.

Распределение

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови in vitro незначительно, поэтому не ожидается, что изменения белкового состава крови, отмечающиеся при различных заболеваниях (например, при нарушениях функции почек или печени), будут влиять на распределение саксаглиптина.

Метаболизм

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 3А4/5 (CYP3A4/5). Основной метаболит саксаглиптина также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, который в два раза слабее саксаглиптина.

Выведение

Средний конечный период полувыведения (t1/2) саксаглиптина и его основного метаболита составил 2,5 ч и 3,1 ч соответственно, а средняя величина t1/2 ингибирования ДПП-4 плазмы - 26,9 ч. Саксаглиптин выводится с мочой и с желчью. После однократного приема дозы 50 мг меченного 14С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина (примерно 230 мл/мин) был выше средней расчетной скорости клубочковой фильтрации (примерно 120 мл/мин), что свидетельствует о некоторой активной почечной экскреции. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со скоростью клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях, что представляет собой часть дозы саксаглиптина, которая выводится с желчью, и/или часть неабсорбированного из желудочно-кишечного тракта препарата.

Линейность

Сmax и AUC саксаглиптина и его основного метаболита увеличивались пропорционально дозе саксаглиптина. При повторном применении препарата один раз в сутки в любой дозировке не наблюдалось заметной кумуляции саксаглиптина или его основного метаболита. Не было выявлено зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы и времени при применении саксаглиптина один раз в сутки в дозах от 2,5 мг до 400 мг на протяжении 14 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях

Нарушение функции почек

Открытое исследование саксаглиптина в однократной пероральной дозе 10 мг было проведено для изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронического нарушения функции почек в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В исследование были включены пациенты с нарушениями функции почек, которые на основании клиренса креатинина были классифицированы как нарушения легкой степени (приблизительная расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 45 до < 90 мл/мин/1,73 м2), средней степени (приблизительная рСКФ ≥ 30 до < 45 мл/мин/1,73 м2) или тяжелой степени (приблизительная рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе.

Степень нарушения функции почек не влияла на Сmax саксаглиптина или его основного метаболита. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем средние значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку такое повышение значения не является клинически значимым, коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раза выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью), средней (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) экспозиция саксаглиптина была соответственно в 1,1, 1,4 и 1,8 раза выше, а экспозиция основного метаболита была соответственно на 22%, 7% и 33% ниже, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пожилых пациентов (65-80 лет) значение AUC саксаглиптина было примерно на 60% выше, чем у пациентов молодого возраста (18-40 лет). Это не считается клинически значимым, поэтому коррекции дозы препарата ОНГЛИЗА только на основании возраста не требуется.
Показания 
Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

монотерапии;
стартовой комбинированной терапии с метформином;
комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионами, производными сульфонилмочевины, метформином и ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, метформином и производными сульфонилмочевины, инсулином (в том числе в комбинации с метформином) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.
Противопоказания 
Гиперчувствительность к саксаглиптину и другим компонентам препарата.
Серьезная реакция гиперчувствительности в анамнезе, включающая анафилаксию, анафилактический шок и ангионевротический отек к любому ингибитору ДПП-4.
Сахарный диабет 1 типа.
Диабетический кетоацидоз.
Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая проведения гемодиализа.
Печеночная недостаточность тяжелой степени.
Врожденная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и период грудного вскармливания.
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались).
С осторожностью 
Нарушение функции почек при рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2, пожилые пациенты, совместное применение с производными сульфонилмочевины или инсулином, пациенты с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена).
Беременность и лактация 
В связи с тем, что применение саксаглиптина в период беременности не изучалось, не следует применять препарат в период беременности.

Неизвестно, проникает ли саксаглиптин в грудное молоко. В связи с тем, что не исключена возможность проникновения саксаглиптина в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения саксаглиптином или отменить терапию, учитывая соотношение риска для ребенка и пользы для матери.
Рекомендации по применению 
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая.

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата ОНГЛИЗА составляет 5 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата ОНГЛИЗА составляет 5 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином (в том числе в комбинации с производными сульфонилмочевины), тиазолидиндионами, производными сульфонилмочевины, метформином и ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, инсулином (в том числе в комбинации с метформином).

Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата ОНГЛИЗА составляет 5 мг 1 раз в сутки, начальная доза метформина - 500 мг в сутки. В случае неадекватного ответа доза метформина может быть увеличена.

При применении препарата ОНГЛИЗА в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина или производных сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии (см. раздел «Особые указания»). При пропуске приема препарата ОНГЛИЗА пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в течение одних суток.

Безопасность и эффективность саксаглиптина в составе тройной терапии с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекции дозы только на основании возраста не требуется (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени или пациентам с нарушением функции почек средней степени с рСКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м2 коррекции дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2, а также пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени дозу следует снизить до 2,5 мг один раз в сутки.

Препарат ОНГЛИЗА противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Поскольку дозу следует ограничить до 2,5 мг в зависимости от функции почек, оценку функции почек рекомендуется проводить до начала терапии и в соответствии со стандартной практикой - периодически впоследствии (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Саксаглиптин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени, а пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени препарат противопоказан (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата ОНГЛИЗА у пациентов младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Побочные эффекты 
Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 5% пациентов, получавших препарат ОНГЛИЗА 5 мг, и с большей частотой, чем у пациентов в группе плацебо, были инфекции верхних дыхательных путей (7,7%), инфекции мочевыводящих путей (6,8%) и головная боль (6,5%).

В шести двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, были рандомизированы 4148 пациентов с СД2, включая 3021 пациента, получавших препарат ОНГЛИЗА. В рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследованиях (включая фазу разработки и пострегистрационное применение) терапию препаратом ОНГЛИЗА получили более 17000 пациентов с СД2.

В объединенном анализе данных 1681 пациента с СД2, в том числе 882 пациентов, принимавших препарат ОНГЛИЗА 5 мг, которые были рандомизированы в пяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности для оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, общая частота развития нежелательных явлений у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, была схожей с частотой в группе плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений отмечали чаще у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,3% по сравнению с 1,8%).

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные у ≥ 5% пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и с большей частотой, чем в группе плацебо, или отмеченные у ≥ 2% пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и на ≥ 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (данные объединенного анализа пяти исследований контроля гликемии, а также данные исследования стартовой комбинации с метформином с активным контролем).

Нежелательные реакции представлены по системно-органным классам и с указанием абсолютной частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Частота нежелательных реакций, отмеченных в клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении, по системно-органным классам

см. инструкцию

Включает применение саксаглиптина в дополнение к метформину и стартовую комбинацию с метформином.
Только при стартовой комбинированной терапии.
Статистически значимой разницы по сравнению с плацебо не отмечено. Случаи подтвержденной гипогликемии нечасто отмечались в группах препарата ОНГЛИЗА 5 мг (0.8%) и плацебо (0,7%).
Частота развития диареи составила 4,1% (36/882) в группе саксаглиптина 5 мг и 6,1% (49/799) в группе плацебо.
При стартовой комбинации с метформином миалгия отмечалась нечасто.
Нежелательные реакции отмечены при пострегистрационном наблюдении.
См. разделы «Противопоказания» и «Особые указания».
Также отмечено при пострегистрационном наблюдении (см. раздел «Особые указания»).
Результаты исследования SAVOR

В исследовании SAVOR 8240 пациентов получали препарат ОНГЛИЗА 5 мг или 2,5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, получавших препарат ОНГЛИЗА, была сходной с частотой в группе плацебо (72,5% против 72,2% соответственно).

Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах препарата ОНГЛИЗА и плацебо в популяции в соответствии с назначенным лечением.

Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% как у пациентов, получавших препарат ОНГЛИЗА, так и у пациентов, получавших плацебо.

Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) составила 17,1% у пациентов, получавших препарат ОНГЛИЗА, и 14,8% у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых на фоне лечения отмечены случаи тяжелой гипогликемии (гипогликемии, потребовавшей помощи третьих лиц), была больше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1% и 1,6% соответственно).

Повышенный риск гипогликемии в целом и тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина, главным образом, отмечен у пациентов, исходно получавших производные сульфонилмочевины, но не у пациентов, исходно получавших монотерапию инсулином или метформином. Повышенный риск гипогликемии в целом и тяжелой гипогликемии, главным образом, отмечен у пациентов с исходным значением А1С < 7%.

Снижение числа лимфоцитов отмечено у 0,5% пациентов, получавших препарат ОНГЛИЗА, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо.

Госпитализация по поводу сердечной недостаточности отмечалась более часто в группе саксаглиптина (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51; Р=0,007). См. также раздел «Фармакодинамика».

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Сведения о гипогликемии как нежелательной реакции были собраны на основе всех сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы.

При применении саксаглиптина в дополнение к комбинированной терапии метформином и производным сульфонилмочевины общая частота развития гипогликемии составила 10.1% в группе препарата ОНГЛИЗА 5 мг и 6,3% в группе плацебо.

При применении саксаглиптина в дополнение к инсулину (с метформином или без него) общая частота развития гипогликемии составила 18,4% в группе препарата ОНГЛИЗА 5 мг и 19,9% в группе плацебо.

Лабораторные и инструментальные исследования

В клинических исследованиях частота нежелательных явлений в виде изменений лабораторных показателей была схожей у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и у пациентов, получавших плацебо. Наблюдалось небольшое снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединенных данных плацебо-контролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200 клеток/мкл при применении саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо. Среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном применении препарата продолжительностью до 102 недель. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение снижения числа лимфоцитов по сравнению с группой плацебо неизвестно.

Передозировка 
Симптомов интоксикации не описано при длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные.

В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).

Взаимодействия 
Рассчитать риски фармакотерапии
Анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими лекарственными средствами при их совместном применении невелик.

Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2В6, 2С9 и ЗА4. Поэтому не ожидается влияния саксаглиптина на метаболический клиренс препаратов, в метаболизме которых участвуют указанные изоферменты, при их совместном применении. Саксаглиптин является субстратом P-gp, но не является значимым ингибитором или индуктором P-gp.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетические показатели саксаглиптина и его основного метаболита значимо не изменялись под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, омепразола, комбинации алюминия гидроксида, магния гидроксида и симетикона, а также фамотидина.

Рифампицин существенно снижает экспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии.

Кетоконазол значительно повышает экспозицию саксаглиптина. Подобное значимое увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин).

При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг.

Саксаглиптин значимо не изменяет фармакокинетические показатели метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, кетоконазола или перорального комбинированного (эстроген+гестаген) контрацептивного средства.

Совместное применение саксаглиптина и индукторов изоферментов CYP3A4/5 (таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), за исключением рифампицина, не изучалось и может привести к уменьшению концентрации саксаглиптина в плазме и увеличению концентрации его основного метаболита. При совместном применении саксаглиптина с мощным индуктором изоферментов CYP3A4/5 следует осуществлять тщательный гликемический контроль.

Влияние курения, диетического питания, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина не изучалось.

Особые указания 
Общие

Препарат ОНГЛИЗА противопоказан пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Препарат ОНГЛИЗА не является заменой инсулина у пациентов, нуждающихся в инсулине.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита применение препарата ОНГЛИЗА следует прекратить; при подтверждении острого панкреатита применение препарата ОНГЛИЗА возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При пострегистрационном применении саксаглиптина были получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита.

Нарушение функции почек

У пациентов с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг один раз в сутки. Саксаглиптин противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе. Оценку функции почек рекомендуется проводить до начала терапии препаратом ОНГЛИЗА и в соответствии со стандартной практикой - периодически впоследствии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Саксаглиптин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, а пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени препарат противопоказан (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в комбинации с препаратами, которые могут вызвать гипогликемию

Известно, что производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с препаратом ОНГЛИЗА может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности

Препарат ОНГЛИЗА нельзя применять у пациентов, у которых была отмечена серьезная реакция гиперчувствительности к ингибитору ДПП-4 (см. раздел «Противопоказания»).

При пострегистрационном применении саксаглиптина, в том числе в спонтанных сообщениях и клинических исследованиях, отмечались следующие нежелательные реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек. При подозрении на развитие серьезной реакции гиперчувствительности к саксаглиптину следует прекратить применение препарата ОНГЛИЗА, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. раздел «Побочное действие»).

Нарушения со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях сообщалось о язвенных и некротических поражениях кожи на конечностях обезьян. В клинических исследованиях не отмечено повышения частоты возникновения поражений кожи. Для класса ингибиторов ДПП-4 описаны пострегистрационные случаи развития сыпи. Сыпь также отмечена как нежелательная реакция препарата ОНГЛИЗА (см. раздел «Побочное действие»). В связи с чем в рамках стандартного ведения пациентов с диабетом рекомендуется проводить наблюдение на предмет возможных нарушений со стороны кожи, таких как волдыри, язвы или сыпь.

Буллезный пемфигоид

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4, в том числе саксаглиптина, были отмечены случаи буллезного пемфигоида, требовавшего госпитализации. В описанных случаях пациенты обычно отвечали на местную или системную иммуносупрессивную терапию и прекращение приема ингибитора ДПП-4. При развитии волдырей или изъявлений на фоне терапии препаратом ОНГЛИЗА и подозрении на буллезный пемфигоид следует прекратить прием препарата ОНГЛИЗА и обратиться к дерматологу для установления диагноза и назначения соответствующего лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью III—IV функционального класса по классификации NYHA ограничен. В исследовании SAVOR было отмечено небольшое увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно- следственная связь не была установлена (см. раздел «Фармакодинамика»). Дополнительный анализ не выявил различий в эффекте у пациентов с сердечной недостаточностью в зависимости от функционального класса по классификации NYHA. Следует соблюдать осторожность при применении препарата ОНГЛИЗА у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушение функции почек средней и тяжелой степени. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4 отмечены случаи боли в суставах, в том числе сильной (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приема препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или отмечаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения применения препарата в каждом отдельном случае.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, перенесшие трансплантацию органа, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита человека, не участвовали в клинических исследованиях препарата ОНГЛИЗА. Таким образом, профиль эффективности и безопасности саксаглиптина у этих пациентов не установлен.

Применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4

Применение индукторов изофермента CYP3A4, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может снизить гипогликемическое действие препарата ОНГЛИЗА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лактоза

Препарат ОНГЛИЗА содержит лактозы моногидрат. Пациенты с врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головокружение.

Упаковка 
По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги; по 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия. На блистер нанесена перфорация, разделяющая его на 10 прямоугольных зон по числу таблеток.

Условия хранения 
При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 
3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска 
По рецепту