Темозоломид-Тева Аннул. (капсулы 180 мг № 5 флакон ) Тева Фармацевтические Предприятия Лтд Израиль НерФарМа С.р.Л. Италия в аптеках города Лесного

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-002504
Дата регистрации:	16.06.2014
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Тева Фармацевтические Предприятия Лтд
Дата переоформления:	Аннул.07.12.2022 N25-6/639
Срок введения в гражданский оборот:	бессрочный
Торговое наименование лекарственного препарата:	Темозоломид-Тева
Международное непатентованное или химическое наименование:	Темозоломид

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
капсулы	140 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		20 шт. - флаконы - пачки картонные (20 шт.) - По рецепту 5 шт. - флаконы - пачки картонные (5 шт.) - По рецепту
капсулы	180 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		20 шт. - флаконы - пачки картонные (20 шт.) - По рецепту 5 шт. - флаконы - пачки картонные (5 шт.) - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Меркле ГмбХ	Ludwig-Merkle-Strasse 3, 89143 Blaubeuren, Baden-Wurttemberg, Germany	Германия
2	Выпускающий контроль качества	НерФарМа С.р.Л.	Viale Pasteur, 10, 20014, Nerviano, Italy	Италия
3	Производитель (готовой ЛФ)	НерФарМа С.р.Л.	Viale Pasteur, 10, 20014, Nerviano, Italy	Италия
4	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	НерФарМа С.р.Л.	Viale Pasteur, 10, 20014, Nerviano, Italy	Италия
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	НерФарМа С.р.Л.	Viale Pasteur, 10, 20014, Nerviano, Italy	Италия

Фармако-терапевтическая группа противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Код АТХ	АТХ
L01AX03	Темозоломид

Темозоломид-Тева (Temozolomide-Teva)
Действующее вещество: Темозоломид
Лекарственная форма:  капсулы

Состав:

В 1 капсуле содержится: активное вещество темозоломид 140,0 мг/180,0 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная 117,04 мг/150,48 мг, карбоксиметилкрахмал натрия тип А 14,0 мг/18,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,56 мг/0,72 мг, винная кислота 2,8 мг/3,6 мг, стеариновая кислота 5,6 мг/7,2 мг.

Желатиновая капсула: титана диоксид (Е171) 2,0 %, желатин до 100 %.

Чернила для надписей на капсулах:

Голубые чернила (для дозировки 140 мг): шеллак 22-27 %, этанол 33-38 %, изопропанол 0,5-4 %, бутанол 4-8 %, пропиленгликоль 3-6 %, аммиак водный 1-2 %, индигокармин (Е 132) 24-28 %. Красные чернила (для дозировки 180 мг): шеллак 22-26 %, этанол 26-30 %, изопропанол 0,2-2 %, бутанол 0,2-2 %, пропиленгликоль 5-9 %, аммиак водный 1-2 %, вода 5-9 %, калия гидроксид 0,5-1 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 27-31 %.
Описание:

Дозировка 140 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, голубыми чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 140mg".

Дозировка 180 мг. Белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0, красными чернилами нанесены на крышке две полоски, на корпусе - "Т 180mg".

Содержимое капсул - порошок от белого до белого с коричневатым или розоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа:противоопухолевое средство - алкилирующее соединение
АТХ:  

L.01.A.X.03   Темозоломид

Фармакодинамика:

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью, который, попадая в системный кровоток при физиологических значениях pH, подвергается быстрому химическому превращению в цитотоксичный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТИК). Цитотоксическое действие МТИК обусловлено алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7 с последующим запуском механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушает структуру и синтез ДНК, клеточный цикл.

Фармакокинетика:

Всасывание. После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема темозоломида. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Сmах на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%. После приема внутрь темозоломида, меченного 14С, средняя степень выведения изотопа 14С с калом в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании темозоломида. Распределение. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения не зависит от дозы. Слабо связывается с белками (10-20%).

Выведение. Период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 1,8 ч. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5- имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и Т1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль темозоломида у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м на один цикл лечения.

Показания:

- Впервые выявленная мультиформная глиобластома: комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.

Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к темозоломиду, дакарбазину и другим компонентам препарата, выраженная миелосупрессия, беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы; детский возраст до 18 лет при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы (эффективность и безопасность не определены).

С осторожностью:

Выраженная печеночная недостаточность; выраженная почечная недостаточность; пожилой возраст; непереносимость лактозы; недостаточность лактазы; глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и лактация:противопоказано

Способ применения и дозы:

Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Необходимая доза должна быть принята с применением минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мулътиформная глиобластома

Взрослые

Комбинированное лечение с лучевой терапией: по 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней. Необходимо еженедельно оценивать состояние пациента. Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней при условии, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) не менее 1500/мкл, количество тромбоцитов не менее 100000/мкл, а общие критерии токсичности (ОКТ) не выше 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Рекомендации по снижению дозы или отмене

препарата Темозоломид-Тева во время комбинированного лечения представлены в таблице №1.

Таблица №1

Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева при комбинированном лечении с лучевой терапией
Критерии токсичности (КТ)	Перерыв в приеме препарата Темозоломид- Тева *	Прекращение приема препарата Темозоломид- Тева
АКН	Не менее 500/мкл, но менее 1500/мкл	Менее 500/мкл
Количество тромбоцитов	Не менее 10000/мкл, но менее 100000/мкл	Менее 10000/мкл
ОКТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 2	Степень 3 и 4

* Возобновление приема препарата Темозоломид-Тева возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: АКН не ниже 1500/мкл, количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл, ОКТ не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Адъювантная терапия. Через четыре недели после завершения комбинированной терапии препарат Темозоломид-Тева применяют в виде монотерапии в течение 6 дополнительных циклов.

Цикл 7: по 150 мг/м² в день в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2: доза препарата Темозоломид-Тева может быть увеличена до 200 мг/м в день при условии, что ОКТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после первого цикла не превышает 2 степень, АКН составляет не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов - не менее 100000/мкл. Если доза не была увеличена во 2 цикле, увеличивать дозу во время следующих циклов не следует. В случае если доза была увеличена до 200 мг/м в день, в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности).

Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева при адъювантной терапии указаны в таблицах №2 и №3. Во время лечения анализ крови с подсчетом числа клеток должен быть взят на 22-й день (21 день после приема первой дозы). Доза должна быть уменьшена или препарат должен быть отменен в соответствии с информацией, указанной в таблице №3.

Таблица№2 Ступени дозирования препарата Темозоломид-Тева при адъювантной терапии Ступень Доза (мг/м в день) Примечание -1 100 Уменьшение дозы с учетом токсичности во время предыдущего лечения (см. таблицу № 3) г (F 150 Доза во время 1 цикла 1 200 Доза во время 2-6 циклов (при отсутствии токсичности)

Таблица №3 Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-Тева при адъювантной терапии КТ Уменьшение дозы на 1 ступень (см. таблицу №2) Прекращение лечения АКН Менее 1000/мкл Смотрите сноску* Количество тромбоцитов Менее 50000/мкл Смотрите сноску* ОКТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 3 Степень 4*   * Препарат Темозоломид-Тева следует отменить, если требуется снижение дозы до < 100 мг/м2 в день, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы. Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда (лечение взрослых) Для пациентов, ранее не подвергавшихся химиотерапии: по 200 мг/м в день однократно в течение 5 дней с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии: в 1 цикле - по 150 мг/м2 в день; во 2 цикле доза может быть увеличена до 200 мг/м в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла АКН не менее 1500/мкл, а количество тромбоцитов не менее 100000/мкл. Рекомендаиии по модификации дозы препарата Темозоломид-Тева при лечении прогрессирующей ши рецидивирующей злокачественной глиомы и распространенной метастазирующей злокачественной меланомы Во время лечения клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня, далее - 1 раз в неделю, пока АКН не станет выше 1500/мкл, а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При АКН менее 1000/мкл или количестве тромбоцитов менее 50000/мкл в ходе любого цикла лечения необходимо уменьшить дозу в следующем цикле на одну ступень. Возможные дозы 100 мг/м2, 150 мг/м , 200 мг/м . Минимальная рекомендованная доза 100 мг/м в день. Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение следует прекратить. При печеночной и почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

тошноты и рвоты)

Степень 2

Степень 3 и 4

Побочные эффекты:

часто	беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор	беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, парестезии, сонливость, тремор, периферическая нейропатия
нечасто	апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда, ажитация, дисфагия, атаксия, периферическая нейропатия	галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств, нарушение координации, атаксия
Опорно двигательный аппарат	часто	артралгия, мышечная слабость	артралгия, костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость
	нечасто	боль в спине, костномышечные боли, миалгия, миопатия	боль в спине, миопатия
Орган зрения	часто	нечеткость зрения	нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения
	нечасто	боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения	боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения
Мочеполовая система	часто	частое мочеиспускание, недержание мочи	недержание мочи
	нечасто	импотенция	дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит
Органы слуха и вестибулярная	часто	ухудшение слуха	ухудшение слуха, звон в ушах

 

система	нечасто	боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит	глухота, боль в ухе, вертиго
Пищеварительная система	очень часто	анорексия, запор, тошнота, рвота	анорексия, запор, тошнота, рвота
	часто	повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса	повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса
	нечасто	гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени	гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов
Организм в целом	очень часто	повышенная утомляемость	повышенная утомляемость
	часто	лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция	лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция
	нечасто	"приливы" жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб	астения, ухудшение состояния, озноб
Прочие	очень редко	интерстициальный пневмонит, фиброз легких, развитие гепатотоксичности с повышением активности печеночных ферментов, холестаз, гепатит с нарушением функции печени, включая случаи с летальным исходом, гипербилирубинемия

Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и

адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, в 14 % случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме темозоломида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10% случаев), часто (>1% <10%), нечасто (>0,1% <1%), редко (>0,01% <0,1%) и очень редко (<0,01 %).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазируюгцей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени. При этом в некоторых случаях потребовалась госпитализация пациента или/и отмена темозоломида. Угнетение функции костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию. Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.

Передозировка:

При применении темозоломида в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. При приеме темозоломида более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом. Симптомы: панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность, сопровождающиеся инфекцией или без инфекции, заканчивающиеся смертью.

Лечение: антидота нет, симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Одновременное применение препаратов, угнетающих функцию костного мозга, увеличивает вероятность развития миелосупрессии.

Вальпроевая кислота снижает клиренс темозоломида.

Одновременное применение темозоломида с ранитидином не приводит к изменению абсорбции темозоломида и изменению активности МТИК.

При одновременном применении с пищей на 33% снижается Сmах и на 9% уменьшается AUC темозоломида, поэтому темозоломид необходимо принимать натощак.

На основании исследования популяционной фармакокинетики одновременное применение с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, Н2- гистаминовых рецепторов блокаторами и фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Особые указания:

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии.

Во время лечения темозоломидом в комбинации с лучевой терапией в 42-дневном режиме (вплоть до 49 дней) или при длительном лечении темозоломидом, а также пациентам, получающим глюкокортикостероиды, необходимо обязательно проводить профилактику пневмоцистной пневмонии независимо от числа лимфоцитов. Если лечение сопровождается лимфопенией, профилактику пневмоцистной пневмонии проводят до восстановления уровня ОКТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) не выше 1 ступени.

Антиэметогенную терапию применяют перед комбинированным лечением с лучевой терапией, а при адъювантной терапии рекомендуется применять противорвотные средства во время приема темозоломида. Пациентам с сильной рвотой (более 5 приступов в течение суток) антиэметогенная терапия применяется до и после лечения темозоломидом.

Сообщалось о редких случаях гепатотоксичности при применении темозоломида, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечалось нарушение функции печени, включая случаи с летальным исходом. Исследование функции печени следует проводить до начала лечения. Основные функциональные тесты печени следует оценивать перед лечением препаратом Темозоломид- Тева. В случае заболевания печени врач до начала применения препарата Темозоломид-Тева должен оценить отношение польза/риск, учитывая возможность развития печеночной недостаточности с летальным исходом. Во время 42-дневного периода лечения следует повторить исследование в середине этого периода. У всех пациентов необходимо проводить исследование функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени врач должен оценить отношение польза/риск при продолжении лечения препаратом Темозоломид-Тева. Проявления гепатотоксичности могут развиться спустя несколько недель после последнего цикла лечения препаратом Темозоломид-Тева. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам до начала лечения рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы ввиду возможного риска необратимого бесплодия.

С осторожностью применять у пациентов старше 70 лет (повышен риск развития нейтропении и тромбоцитопении) и у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек.

При попадании порошка из поврежденной капсулы на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно смыть его водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами:

Пациентам, получающим терапию темозоломидом, следует проявлять осторожность при управлении автомобилем и при занятиях видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития таких побочных эффектов, как сонливость и головокружение.

Форма выпуска/дозировка:

140 мг, 180 мг.

По 5 или 20 капсул во флакон темного стекла, запаянный алюминиевой мембраной, с полипропиленовой завинчивающейся крышкой с функцией защиты от детей и контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Упаковка:(20) - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные

(5) - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту