Вотриент (таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг N90 фл. ПЭ (1)) Глаксо Вэллком С.А. - Испания в аптеках города Лесного

Торговое наименование лекарственного препарата: Вотриент
Международное непатентованное или химическое наименование: Пазопаниб
Формы выпуска:
таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг, флаконы - 1
таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг, флаконы - 1
таблетки покрытые пленочной оболочкой 400 мг, флаконы - 1
таблетки покрытые пленочной оболочкой 400 мг, флаконы - 1
Номер регистрационного удостоверения: ЛСР-008805/10
Дата регистрации: 27.08.2010
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: ЗАО 'ГлаксоСмитКляйн Трейдинг' Россия
Сведения о стадиях производства: Производитель ,Глаксо Вэллком Оперэйшенс, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, UK , Великобритания
Фасовка и (или) упаковка,Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom, Великобритания
Фасовка и (или) упаковка,Глаксо Вэллком С.А., Avda de Extermadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Spain, Испания                                                                                                                                                                                                          

ВОТРИЕНТ (VOTRIENT)

код ATX: L01XE11   

pazopanib

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, капсуловидные, с гравировкой 'GS JT' на одной стороне.    1 таб.
пазопаниба гидрохлорида    216.7 мг,
      что соответствует содержанию пазопаниба    200 мг


Вспомогательные вещества:  карбоксиметилкрахмал натрия - 21.2 мг, магния стеарат - 2.1 мг, повидон К30 - 16 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 64.1 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай® розовый YS-1-14762-A - 9.6 мг (гипромеллоза - 5.66 мг, титана диоксид - 2.98 мг, макрогол 400 - 0.77 мг, полисорбат 80 - 0.1 мг, краситель железа оксид красный - 0.09 мг).

30 - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
90 - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, с гравировкой 'GS UHL' на одной стороне.    1 таб.
пазопаниба гидрохлорида    433.4 мг,
      что соответствует содержанию пазопаниба    400 мг


Вспомогательные вещества:  карбоксиметилкрахмал натрия - 42.4 мг, магния стеарат - 4.2 мг, повидон К30 - 32 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 128.1 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай® белый YS-1-7706-G - 19.2 мг (гипромеллоза - 11.47 мг, титана диоксид - 6 мг, макрогол 400 - 1.54 мг, полисорбат 80 - 0.19 мг).

30 - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
90 - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.


Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы


Фармакологическое действие


Противоопухолевый препарат, ингибитором тирозинкиназы для приема внутрь. Вотриент активно влияет на многие рецепторы-мишени.

Пазопаниб связывается с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50% (IC50) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназы рецептора эндотелиальных факторов роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-? и PDGFR-?), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-?. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей.

Наблюдалось повышение АД при равновесных концентрациях пазопаниба.


Показания к применению препарата ВОТРИЕНТ


— лечение распространенного почечно-клеточного рака;

— лечение распространенной саркомы мягких тканей (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.


Режим дозирования


Рекомендуемая доза препарата Вотриент составляет 800 мг внутрь 1 раз/ Вотриент следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). Пропущенные дозы восполнять не следует, если до приема очередной дозы осталось менее 12 ч.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг и минимальная суточная доза не должна быть меньше 400 мг.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Следует избегать сопутствующего применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол), т.к. это может привести к повышению концентрации пазопаниба.

При необходимости совместного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Вотриента, в соответствии с фармакокинетическими данными, рекомендуется уменьшение дозы препарата Вотриент до 400 мг (и ниже, если наблюдается проявление побочных эффектов). Ожидается, что при применении данной дозы значения AUC будут находиться в тех пределах, которые наблюдаются при применении стандартной дозы в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4. Тем не менее, клинические данные по коррекции дозы у пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, отсутствуют.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Коррекции режима дозирования у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, почечная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, поэтому у пациентов с КК ?30 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется.

Опыт применения Вотриента у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с легким нарушением функции печени, установленным по значениям АЛТ и билирубина, коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести следует снизить дозу Вотриента до 200 мг/ Данных о применении пазопаниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (концентрация общего билирубина >3?ВГН при любом уровне АЛТ) недостаточно, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.


Побочное действие


Безопасность пазопаниба при лечении распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенным и/или метастатическим ПКР были рандомизированы на 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/ (n=290) и плацебо (n=145).

Безопасность пазопаниба при лечении саркомы мягких тканей (СМТ) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенной СМТ (n=369), получавшие ранее терапию антрациклинами либо не подлежащие терапии антрациклинами, были рандомизированы в 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/ (n=246) и плацебо (n=123).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1 000 и <1/100), редко (?1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и постмаркетингового наблюдения.

Таблица 1. Данные клинических исследованийПобочные реакции    Распространенный почечно-клеточный рак    Саркома мягких тканей
Со стороны системы кроветворения
Нейтропения    часто    *
Тромбоцитопения    часто    *
Со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз    часто    часто
Со стороны нервной системы
Головокружение    *    очень часто
Дисгевзия    часто    очень часто
Головная боль    очень часто    очень часто
Ишемический инсульт    нечасто    нечасто
Транзиторная ишемическая атака (преходящее нарушение мозгового кровообращения)    часто    *
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Повышение АД    очень часто    очень часто
Нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность)    нечасто    часто
Инфаркт миокарда    нечасто    часто
Ишемия миокарда    часто    *
Удлинение интервала QT    часто    часто
Желудочковая тахикардия типа 'пируэт'    нечасто    *
Со стороны дыхательной системы
Кашель    *    очень часто
Дисфония    часто    часто
Диспноэ (одышка)    *    очень часто
Пневмоторакс    *    часто
Со стороны свертывающей системы крови
Кровоизлияние в головной мозг    нечасто    нечасто
Носовое кровотечение    часто    часто
Желудочно-кишечное кровотечение    нечасто    нечасто
Гематурия    часто    нечасто
Легочное кровотечение    нечасто    часто
Венозные тромбоэмболические осложнения    нечасто    часто
Со стороны пищеварительной системы
Боль в животе    очень часто    очень часто
Анорексия    очень часто    очень часто
Диарея    очень часто    очень часто
Диспепсия    часто    часто
Перфорация желудка или кишечника    нечасто    *
Образование желудочных и/или кишечных свищей    нечасто    нечасто
Повышение активности липазы    часто    *
Тошнота    очень часто    очень часто
Стоматит    *    очень часто
Рвота    очень часто    очень часто
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности АЛТ    очень часто    часто
Повышение активности АСТ    очень часто    часто
Нарушение функции печени    часто    *
Гипербилирубинемия    часто    нечасто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Алопеция    часто    очень часто
Сухость кожи    *    часто
Эксфолиативная сыпь    *    очень часто
Депигментация волос    очень часто    очень часто
Поражение ногтей    *    часто
Пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром)    часто    очень часто
Сыпь    часто    нечасто
Депигментация кожи    часто    очень часто
Со стороны мочевыделительной системы
Протеинурия    часто    нечасто
Со стороны костно-мышечной системы
Оссалгия    *    очень часто
Миалгия    *    очень часто
Прочие
Астения    очень часто    нечасто
Снижение массы тела    часто    очень часто
Боль в грудной клетке    часто    очень часто
Озноб    *    часто
Повышенная утомляемость    очень часто    очень часто
Периферический отек    *    очень часто
Снижение остроты зрения    *    часто


* - в ходе регистрационных клинических исследований связь побочного эффекта с приемом препарата пазопаниб не установлена.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ? 15% пациентов с почечно-клеточным раком, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации CTCAE Национального института рака.

Таблица 2.Параметры    Пазопаниб
(n=290)    Плацебо
(n=145)
м    Все степени
%    Степень 3
%    Степень 4
%    Все степени
%    Степень 3
%    Степень 4
%
Гематологические
Лейкопения    37    0    0    6    0    0
Нейтропения    34    1    < 1    6    0    0
Тромбоцитопения    32    < 1    < 1    5    0    < 1
Лимфоцитопения    31    4    < 1    24    1    0
Биохимические
Повышение активности АЛТ    53    10    2    22    1    0
Повышение активности АСТ    53    7    < 1    19    < 1    0
Гипергликемия    41    < 1    0    33    1    0
Повышение концентрации
общего билирубина    36    3    < 1    10    1    < 1
Гипофосфатемия    34    4    0    11    0    0
Гипокальциемия    33    1    1    26    1    < 1
Гипонатриемия    31    4    1    24    4    1
Гиперкалиемия    27    4    < 1    23    5    0
Гиперкреатининемия    26    0    < 1    25    < 1    0
Гипомагниемия    26    < 1    1    14    0    0
Гипогликемия    17    0    < 1    3    0    0
                       


В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ? 15% пациентов с саркомой мягких тканей, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации CTCAE Национального института рака.

Таблица 3.Параметры    Пазопаниб
(n=240)    Плацебо
(n=123)
м    Все степени
%    Степень 3
%    Степень 4
%    Все степени
%    Степень 3
%    Степень 4
%
Гематологические
Лейкопения    44    1    0    15    0    0
Нейтропения    33    4    0    7    0    0
Тромбоцитопения    36    3    < 1    6    0    0
Лимфоцитопения    43    10    0    36    9    2
Анемия    27    5    2    23    < 1    < 1
Биохимические
Повышение активности ЩФ    32    3    0    23    < 1    0
Повышение активности АЛТ    46    8    2    18    2    < 1
Повышение активности АСТ    51    5    3    22    2    0
Гиперальбуминемия    34    < 1    0    21    0    0
Гипергликемия    45    < 1    0    35    2    0
Повышение концентрации
общего билирубина    29    1    0    7    2    0
Гипонатриемия    31    4    0    20    3    0
Гипокалиемия    16    1    0    11    0    0


Данные пострегистрационного наблюдения, в т.ч. спонтанные сообщения о клинических случаях; отчеты о серьезных побочных реакциях в ходе текущих исследований; исследований клинической фармакологии и эксплоративных исследований, оценивающих применение препарата по незарегистрированным показаниям:

Инфекции и инвазии: нечасто - инфекции (с или без нейтропении).


Противопоказания к применению препарата ВОТРИЕНТ


— тяжелая печеночная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);

— тяжелая почечная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных);

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.


Применение препарата ВОТРИЕНТ при беременности и кормлении грудью


Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).


Применение при нарушениях функции печени


Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с легким нарушением функции печени, установленным по значениям АЛТ и билирубина, коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести следует снизить дозу Вотриента до 200 мг/ Данных о применении пазопаниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (концентрация общего билирубина >3?ВГН при любом уровне АЛТ) недостаточно, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.


Применение при нарушениях функции почек


В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, почечная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, поэтому у пациентов с КК ?30 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется.

Опыт применения Вотриента у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.


Применение у детей


Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не установлены.


Особые указания


Влияние на функцию печени

При применении Вотриента отмечены случаи развития печеночной недостаточности (повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина), включая случаи с летальным исходом. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности ЩФ или концентрации билирубина.

Необходимо проводить мониторинг активности печеночных ферментов перед назначением Вотриента и, как минимум, 1 раз в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцев лечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина ? 1.5 ? ВГН, а также значениями активности АЛТ и ACT? 2 ? ВГН.

Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием Вотриента, при этом следует еженедельно мониторировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1 степени токсичности или до исходного значения.

Пациентам с повышением активности АЛТ > 8 ? ВГН следует прервать прием Вотриента до снижения активности АЛТ до 1 степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема Вотриента превышает риск развития гепатотоксичности, то прием Вотриента может быть возобновлен в уменьшенной дозе до 400 мг 1 раз/ под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах Вотриента, в случае повторного повышения активности АЛТ > 3 ? ВГН, Вотриент следует полностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ > 3 ? ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина > 2 ? ВГН Вотриент следует полностью отменить.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Пациентам с умеренным нарушением функции печени рекомендовано снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг/ Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия

При лечении Вотриентом наблюдались повышение АД и случаи гипертонического криза. Перед назначением Вотриента следует добиться адекватного контроля АД. Не позднее 1 недели после начала лечения пазопанибом следует проводить мониторинг АД и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию.

Артериальная гипертензия (систолическое давление ? 150 мм рт.ст. или диастолическое давление ? 100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и в 90% случаев в течение первых 18 недель). В случае резистентной артериальной гипертензии (несмотря на проводимую гипотензивную терапию) доза Вотриента может быть уменьшена. В случае тяжелой артериальной гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам, или, если появляются признаки гипертонического криза, Вотриент следует отменить.

Нарушения функции сердца

В ходе клинических исследований были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая (застойная) сердечная недостаточность; снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Хроническая (застойная) сердечная недостаточность была отмечена у 2 из 382 пациентов (0,5 %) в популяции с СМТ. Снижение ФВЛЖ у пациентов, проходивших обследование после исходного этапа исследования, было отмечено в 11% случаев (15/140) в группе, получавшей пазопаниб, по сравнению с 3% (1/39) - в группе плацебо. 13 из 15 пациентов в группе, получавшей пазопаниб, страдали от сопутствующей артериальной гипертензии, которая могла способствовать ухудшению сердечной функции у предрасположенных пациентов (например, получавших ранее терапию производными антрациклина) за счет повышения постнагрузки.

Необходимо проводить мониторинг и своевременную коррекцию АД с применением сочетания антигипертензивной терапии и подбора дозы пазопаниба (отмена и повторное назначение терапии уже в меньшей дозе, исходя из клинической ситуации). Следует тщательно выявлять у пациентов клинические
признаки застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа 'пируэт'

При применении пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа 'пируэт'.

У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять Вотриент в условиях периодического контроля ЭКГ и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).

Артериальный тромбоз

Зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Вотриент следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Таким образом, решение о назначении Вотриента следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.

Венозные тромбоэмболические осложнения

В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая венозный тромбоз и фатальную эмболию легочной артерии. Частота развития этих событий была выше в популяции с СМТ (5%) в сравнении с популяцией с ПКР (2%).

Кровотечения

В связи с тем, что при применении пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (в т.ч. с летальным исходом), пациентам, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев Вотриент следует назначать с осторожностью.

Перфорация и образование свищей ЖКТ

Отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим Вотриент следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран

Исследования влияния Вотриента на заживление ран не проводились.

Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, Вотриент следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.

Решение о возобновлении лечения Вотриентом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Вотриент следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

Гипотиреоз

Рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия

На фоне терапии Вотриентом отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома Вотриент следует отменить.

Инфекции

Имеются сообщения о серьезных инфекциях (с нейтроненией или без нее), в некоторых случаях с летальным исходом.

Сочетание с другими видами системной противоопухолевой терапии

Клинические исследования применения пазопаниба в сочетании с пеметрекседом (немелкоклеточный рак легкого) и лапатинибом (рак шейки матки) были прекращены досрочно в связи с ростом токсических проявлений и/или смертности. В связи с этим установить безопасную и эффективную дозу при применении данных комбинаций не удалось. В настоящее время пазопаниб не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Использование в педиатрии

Поскольку механизм действия пазопаниба может способствовать развитию выраженных нарушений роста и созревания органов в период раннего постнатального развития (по данным доклинических исследований), пазопаниб не следует назначать детям в возрасте до 2 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние Вотриента на способность управлять автотранспортом не изучалось. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.


Передозировка


В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2 г.

Симптомы: дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2 г и 1 г пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление описанных выше побочных реакций.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Вследствие высокой степени связывания пазопаниба с белками плазмы его выведение при гемодиализе незначительно.


Лекарственное взаимодействие


Индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместное применение Вотриента с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба.

Грейпфрутовый сок также может увеличивать концентрацию пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба - субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP - с Вотриентом в дозе 800 мг приводит к увеличению примерно на 50-60% средних величин AUC(0-24) и Сmах пазопаниба по сравнению с применением одного Вотриента в дозе 800 мг. Совместное применение Вотриента с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению плазменной концентрации пазопаниба.

Таким образом, следует избегать совместного применения препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, либо следует применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4.

В случае необходимости совместного применения Вотриента с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты цитохрома Р450

В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что пазопаниб ингибирует изоферменты CYP1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг 1 раз/, было показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат СYP1А2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmах мидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).

Совместное применение пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/ и паклитаксела в дозе 80 мг/м2 (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к увеличению AUC и Сmах паклитаксела на 26% и 31% соответственно.

Одновременное применение Вотриента с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с подавляющей дозой (IC50) 1.2 мкМ и 0.79 мкМ соответственно.

Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. В объединенной популяции пациентов, участвовавших в исследованиях при монотерапии пазопанибом, о повышении активности АЛТ>3 х ВГН сообщалось у 126 из 895 (14 %) пациентов, которые не принимали статин, и у 11 из 41 (27 %) пациентов, одновременно принимавших симвастатин (р = 0.038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приема пищи на фармакокинетику Вотриента

Прием Вотриента вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmах препарата.


Условия отпуска из аптек


Препарат отпускается по рецепту.


Условия и сроки хранения


Препарат следует хранить недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 2 года.