Николимус (таблетки 10 мг № 30) АО Фармимэкс Фармасинтез-Норд АО Россия в аптеках города Екатеринбурга

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	Акционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд")	г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А	Россия

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

 

Код АТХ	АТХ
L01XE10	Эверолимус

 

Торговое наименование:

Николимус

 

Международное непатентованное наименование:

эверолимус

 

таблетки

 

Действующее вещество:

Эверолимус 2,5 мг 5,0 мг 10,0 мг

Вспомогательные вещества:

Бутилгидрокситолуол 0,05 мг 0,1 мг 0,2 мг

Гипромеллоза Е15 22,5 мг 45,0 мг 90,0 мг

Кремния диоксид коллоидный 2,5 мг 5,0 мг 10,0 мг

Кросповидон 25,0 мг 50,0 мг 100,0 мг

Лактозы моногидрат 5,0 мг 10,0 мг 20,0 мг

Лактоза безводная 50,0 мг 100,0 мг 200,0 мг

Натрия стеарилфумарат 0,75 мг 1,5 мг 3,0 мг

Целлюлоза микрокристаллическая тип 112 16,7 мг 33,4 мг 66,8 мг

 

Таблетки 2,5 мг: круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета с фаской и риской;

 

Таблетки 5,0 мг: круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета с фаской;

 

Таблетки 10,0 мг: двояковыпуклые капсуловидные таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы

 

Код ATX:

L01XE10

 

Фармакологические свойства

Механизм действия

 

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORCl является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.

 

Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части Р13К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС).

 

Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста – VEGF) во множественных опухолях, таких как почечно-клеточный рак и ангиомилипома. Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящийся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORCl, вызывая его активацию. Активация mTORCl приводит к нисходяще-направленному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.

 

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

 

Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORCl, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.

 

Активация mTOR сигнального пути – ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, резистентных к ингибиторам ароматазы и длительно находящихся в состоянии эстрогенной депривации. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и НЕК2+раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

 

При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации.

 

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов – не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.

 

Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.

 

 

После ежедневного применения эверолимуса в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4Е-ВР1 опухолевой ткани от средней минимальной концентрации (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состоянии.

 

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF-4G было полным при всех значениях Cmin после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг.

 

Имелась тенденция к увеличению срока выживаемости без прогрессирования заболевания при увеличении Cmin эверолимуса, нормализованной по времени (определяемой по формуле: (площадь под кривой Cmin-время от начала исследования до времени события)/(время от начала исследования до события)) у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (отношение рисков 0,73) и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение рисков 0,66). Величина Cmin эверолимуса повлияла на вероятность уменьшения размера опухоли (р <0,001) при изменении экспозиции от 5 до 10 нг/мл у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение шансов 1,62 и 1,46 соответственно).

 

Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, медиана выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

 

При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.

 

У пациентов с СЭРА, ассоциированными с ТС, увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению объема опухоли на 13%.

 

Фармакокинетика

 

Всасывание

 

Максимальная концентрация (Сmax) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема эверолимуса в форме таблеток внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Сmax при ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание Сmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.

 

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Сmax препарата снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и Сmax на 32% и 42%, соответственно. Одновременный прием пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24 часов.

 

Распределение

 

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

 

В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

 

Метаболизм

 

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

 

Выведение

 

Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у онкологических пациентов не проводилось; однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимающих препарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

 

Фармакокинетика в равновесном состоянии

 

После ежедневного приема эверолимуса величина площади под фармакологической кривой «концентрация-время» от момента приема препарата до момента отбора пробы (AUC0-τ) была пропорциональна дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. Сmax эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) составляло 1-2 часа.

 

При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τ И концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

 

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

 

Пациенты с нарушениями функции печени

 

При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6; 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. "Способ применения и дозы").

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

 

Пациенты в возрасте ≤18 лет

 

Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет противопоказано по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС при отсутствии СЭГА.

У пациентов с СЭГА минимальная концентрация (Cmin) эверолимуса при применении в форме таблеток была приблизительно пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35-14,4 мг/м².

У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение Cmin эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м² у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

 

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

 

Влияние расовой принадлежности

 

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

 

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.

Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Нарушение функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3-х до 18 лет с СЭГА.

Возраст до 3-х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниями).

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП.

 

Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП.

 

При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.

У пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Нью) в случае, когда польза от приема препарата превышает возможный риск.

У пациентов до и после хирургических вмешательств.

У пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

 

Сводная характеристика рисков

 

Нет данных о применении эверолимуса у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность.

 

Препарат Николимус противопоказан к применению во время беременности.

 

Исследования у животных

 

При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе >0,1 мг/кг (приблизительно 4% от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м²), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.

 

Исследования у человека

 

Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии.

 

Лактация

 

Сводная характеристика рисков

 

Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы.

 

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

 

Контрацепция

 

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет <1%) во время терапии препаратом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия.

 

Фертильность

 

Исследования у животных

 

В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг*ч/мл и 414 нг*ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.

 

Исследования у человека

 

Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола.

 

У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.

 

Лечение препаратом Николимус следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом.

 

Препарат Николимус следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их не следует разжевывать или дробить. Для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Николимус непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полного распадения таблетки (примерно 7 минут). Для обеспечения приема полной дозы следует еще раз набрать в стаканчик такой же объем воды (примерно 30 мл), смыть со стенок оставшиеся частицы препарата и выпить получившийся раствор.

 

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность и нет признаков непереносимой токсичности.

 

Смена лекарственной формы препарата эверолимуса

 

Нельзя комбинировать разные лекарственные формы препарата эверолимуса (таблетки и диспергируемые таблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну и ту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению.

 

При смене лекарственной формы (только для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС) следует подбирать дозу препарата, максимально близкую к применяемой ранее. Следует проконтролировать Cmin эверолимуса приблизительно через 1 или 2 недели после смены лекарственной формы.

 

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.

 

Рекомендуемая доза препарата Николимус составляет 10 мг один раз в сутки.

 

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

 

Дозу препарата Николимус для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м²), рассчитанной по формуле Дюбуа.

 

Начальная доза препарата Николимус и целевая Cmin эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

 

Рекомендуемая начальная доза препарата Николимус для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м², округленная до ближайшей дозировки препарата Николимус. Таблетки препарата Николимус различных дозировок одной лекарственной формы можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы эверолимуса с этой целью нельзя.

 

Контроль концентрации эверолимуса в крови

 

У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать Cmin эверолимуса в крови. Определять Cmin эверолимуса в крови следует через 1-2 недели после начала терапии и/или любой коррекции дозы. Дозу корректируют для поддержания целевой Cmin эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.

 

Подбор дозы

 

Для оптимального клинического ответа дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой Cmin эверолимуса в крови. При планировании подбора дозы следует принимать во внимание эффективность и безопасность проводимого лечения, одновременно проводимую медикаментозную терапию и текущую Сmin эверолимуса в крови. Индивидуальный подбор дозы может быть проведен исходя из следующей формулы:

 

новая доза эверолимуса = применяемая доза × (целевая Сmin / текущая Сmin эверолимуса)

 

Например, применяемая доза препарата, рассчитанная исходя из площади поверхности тела, в настоящее время составляет 2,5 мг, Cmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Для достижения целевой Cmin эверолимуса в крови составляющей >5нг/мл, например, 8 нг/мл, новая скорректированная доза препарата должна составлять 5 мг (применяемая суточная доза 2,5 мг, увеличенная на 2,5 мг). После коррекции дозы следует определить Cmin в крови через 1-2 недели.

 

Долгосрочный контроль дозы

 

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, объем опухоли следует измерить через 3 месяца после начала терапии препаратом Николимус с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема опухоли на фоне лечения, Cmin эверолимуса в крови и индивидуальной переносимости препарата.

 

После достижения стабильной дозы препарата при СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать Cmin эверолимуса в крови на протяжении всего срока лечения каждые 3-6 месяцев у пациентов с меняющейся площадью поверхности тела и каждые 6-12 месяцев у пациентов с неизменной площадью поверхности тела.

 

Рекомендации по коррекции дозы препарата Николимус при развитии нежелательных явлений

 

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. В таблице № 1 отражены рекомендации по коррекции дозы препарата при развитии НЛР. У пациентов, получающих препарат Николимус в наименьшей доступной дозировке, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.

 

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Николимус при развитии нежелательных явлений

 

Нежелательная реакция Степень тяжести1 Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных явлений2

Неинфекционный пневмонит Степень 1

Субклинические, отдельные признаки или симптомы; вмешательство не показано Коррекции дозы не требуется.

Контроль состояния.

Степень 2

Проявляющийся клинически;

показано вмешательство; ограничение бытовой ежедневной активности Рассмотреть возможность прерывания терапии, исключение инфекционного процесса, при необходимости рассмотреть возможность применения глюкокортикостероидов до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Прекращение терапии, если снижения степени тяжести симптомов до 1 степени не наступило в течение 4 недель.

Степень 3

Тяжелые симптомы; ограничение способности к самообслуживанию;

показана кислородотерапии Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов.

Рассмотреть возможность возобновления терапии в сниженной дозе.

При повторном развитии симптомов 3 степени рассмотреть возможность прекращения терапии.

Степень 4

Жизнеугрожающая дыхательная недостаточность; показано экстренное вмешательство (например, трахеотомия или интубация) Прекращение терапии, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов.

Стоматит Степень 1

Субклинические симптомы, или симптомы легкой степени; вмешательство не показано Коррекции дозы не требуется.

Полоскание рта бесспиртовым или водно-солевым (0,9%) раствором несколько раз в день.

Степень 2

Умеренные болевые ощущения, не препятствующие приему пищи; показана специальная диета Прекращение терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Николимус в прежней дозе.

При повторном развитии симптомов стоматита до 2 степени – прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Лечение анальгетиками для местного применения (например, бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для местного применения3.

Степень 3

Тяжелые болевые ощущения, препятствующие приему пищи Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Лечение анальгетиками для местного применения (например, бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3.

Степень 4

Жизнеугрожающее последствия, показано экстренное вмешательство Прекращение терапии, лечение стоматита соответствующими методами.

Другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения) Степень 1 Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов.

Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 2 Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов.

Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

При непереносимости симптомов – прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в прежней дозе.

При повторном развитии симптомов 2 степени – прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Степень 3 Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени.

Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Рассмотреть возможность возобновления терапии препаратом Николимус в сниженной дозе.

При повторном развитии симптомов до 3 степени – рассмотреть возможность прекращение терапии.

Степень 4 Прекращение терапии, лечение соответствующими методами.

Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия) Степень 1 Коррекции дозы не требуется.

Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 2 Коррекции дозы не требуется.

Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 3 Прерывание терапии. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 4 Прекращение терапии, лечение соответствующими методами.

Тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов) Степень 1

(<НГН (нижняя граница нормы) – 75000/мм³; <НГН – 75,0×109/л) Коррекция дозы не требуется.

Степень 2

(<75000-50000/мм³;75,0-50,0×109/л) Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в прежней дозе.

Степень 3

(<50000-25000/мм³;50,0-25,0×109/л)

или

Степень 4

(<25000/мм³; <25,0×109/л) Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии в прежней дозе.

Нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов) Степень 1

(<НГН-1500/мм³; <НГН – 1,5×109/л)

или

Степень 2

(<1500-1000/мм³; 1,5-1,0×109/л) Коррекции дозы не требуется.

Степень 3

(<1000-500/мм³; 1,0-0,5×109/л) Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени. Возобновление терапии в прежней дозе.

Степень 4

(<500/мм³; <0,5×109/л) Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени. Возобновление терапии в прежней дозе.

Фебрильная нейтропения Степень 3

(АЧН (абсолютное число нейтрофилов) <1000/мм³ при однократном повышении температуры тела >38,3°С или при продолжительном повышении температуры тела ≥38 °С, сохраняющемся более 1 часа Прерывание терапии до снижения степени тяжести симптомов до 2 степени и отсутствия лихорадки. Возобновление терапии в сниженной дозе.

Степень 4

Жизнеугрожающее последствия; показано экстренное вмешательство Прекращение терапии.

1 Степени тяжести: 1 = минимальные симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = выраженные симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы. Оценочная шкала основана на рекомендованных Национальным институтом онкологии США стандартных терминологических критериях оценки нежелательных явлений (NCI СТСАЕ v4.03)

2 Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.

3 Избегать применения препаратов, содержащих спирт, пероксид водорода, йод и производные чабреца (тимьяна) в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).

 

Одновременная терапия умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-ГП

 

Следует соблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместного применения препарата Николимус и умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р-ГП.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

 

Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р-ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения препарата Николимус в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения препарата Николимус и умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р-ГП.

 

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

 

Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена на 50%. При возникновении побочных эффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить Cmin эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 или Р-ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента CYP3A4 или Р-ГП дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить Cmin эверолимуса в крови.

 

Применение одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4

 

Несмотря на то, что одновременного применения препарата с мощными индукторами следует избегать, имеются данные по коррекции режима дозирования препарата в случае, если невозможно избежать одновременного приема препаратов.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

 

При применении препарата Николимус одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 на основании фармакокинетических данных может потребоваться увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Николимус значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют.

 

При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует обеспечить 3-5 дней «отмывочного» периода (адекватный период для значительного снижения индукции изофермента), до снижения дозы препарата Николимус к исходной дозе.

 

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

 

При применении препарата Николимус одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение начальной дозы препарата Николимус для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу препарата Николимус в 2 раза и оценить переносимость лечения. Приблизительно через 2 недели следует измерить Cmin эверолимуса в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Николимус на 2,5 мг для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 3-5 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели измерить Cmin эверолимуса в крови.

При добавлении к терапии эверолимусом мощного индуктора изофермента CYP3A4 может потребоваться увеличение дозы препарата Николимус. Дозу следует увеличить в 2 раза и оценить переносимость терапии. Приблизительно через 2 недели после удваивания дозы следует определить Cmin эверолимуса в крови. Далее при необходимости дозу следует корректировать на 2,5 мг для поддержания целевой Cmin эверолимуса в крови.

Добавление еще одного мощного индуктора изофермента CYP3A4 к уже проводимой одновременной терапии препаратом Николимус и мощным индуктором изофермента CYP3A4 может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата Николимус. Приблизительно через 2 недели после добавления еще одного мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует определить Cmin эверолимуса в крови и при необходимости дозу следует изменить на 2,5 мг для поддержания целевой Cmin эверолимуса в крови.

Отмена терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента CYP3A4, применяемых одновременно с препаратом Николимус, может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата Николимус. Следует определить Cmin эверолимуса в крови приблизительно через 2 недели после прекращения одновременной терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента CYP3A4. При отмене всех одновременно применяемых мощных индукторов изофермента CYP3A4 дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 3-5 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через недели определить Cmin эверолимуса в крови.

Пациенты в возрасте <18 лет

 

Препарат Николимус не показан для лечения онкологических заболеваний у детей и подростков.

 

Препарат Николимус не показан для лечения детей и подростков с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с ТС.

 

Препарат Николимус в таблетках не показан для лечения детей с СЭГА в возрасте <3 лет. Для лечения пациентов данной категории следует применять эверолимус в форме диспергируемых таблеток.

 

При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.

 

Не рекомендуется применение препарата Николимус у пациентов <18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.

 

Пациенты в возрасте ≥65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.

 

Пациенты с нарушениями функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.

 

Пациенты с нарушениями функции печени

 

При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с ТС:

 

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день. В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Николимус.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом

 

Пациенты ≥18 лет

 

Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью): 75% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).

 

Нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): 50% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).

 

Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): применение препарата не рекомендовано. В случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможно применение препарата в дозе, не превышающей 25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела.

 

Cmin эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 1-2 недели после начала лечения или после изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует корректировать дозу для достижения Cmin препарата в диапазоне от 5 до 15 нг/мл с учетом переносимости препарата. При изменении степени тяжести нарушения функции печени дозу препарата следует корректировать.

 

Пациенты <18 лет

 

Применение препарата Николимус у пациентов <18 лет с нарушениями функции печени не рекомендовано.

 

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

 

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать Cmin эверолимуса в крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Рекомендовано по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического контроля концентрации эверолимуса в крови на протяжении всего периода лечения.

 

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 1-2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата или добавления к терапии ингибиторов изофермента CYP3A4 или Р-ГП, или при появлении признаков нарушения функции печени. Концентрацию эверолимуса следует оценить приблизительно через 2 недели после добавления к терапии индукторов изофермента CYP3A4 или Р-ГП.

 

Дозу необходимо подбирать до достижения значения Cmin (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата.

 

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

 

При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота ≥1/10) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, уменьшение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль.

 

Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100-<1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.

 

Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

 

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции (включая часто – пневмонию, инфекции мочевыводящих путей; нечасто – бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В), редко – миокардит вирусной этиологии).

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия; часто – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения; редко – истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

 

Нарушения со стороны и.\шунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности.

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто – гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

 

Нарушения психики: часто – бессонница.

 

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто – потеря вкусовой чувствительности.

 

Нарушения со стороны органа зрения: часто – отек век; нечасто – конъюнктивит.

 

Нарушения со стороны сердца: нечасто – хроническая сердечная недостаточность.

 

Нарушения со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации; нечасто – "приливы", тромбоз глубоких вен.

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – пневмонит (включая часто: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, инфильтрацию легких; редко: альвеолярные легочные кровотечение, легочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель; часто – одышка; нечасто – легочная эмболия, кровохарканье; редко – острый респираторный дистресс-синдром.

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит (включая очень часто: стоматит; часто: афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто: глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто – рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – кожная сыпь (включая, часто – сыпь; часто – эритематозная сыпь, эритема; нечасто – генерализованная сыпь, макуло-папулезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто – сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто – ангионевротический отек.

 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия.

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – протеинурия, почечная недостаточность; нечасто – учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.

 

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто – нерегулярный менструальный цикл*; нечасто – аменорея. * – у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований.

 

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто – лихорадка, воспаление слизистых оболочек; нечасто – некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.

 

Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто – снижение массы тела.

 

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (градация "очень часто", НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости):

- гематологические: снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, громбоцитопения, нейтропения (или их сочетание – панцитопения);

- биохимические: повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.

 

Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

- гематологические: очень часто – лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто – нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;

- биохимические: очень часто – повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто – гипофосфатемию, гипокалиемии), повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.

 

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства

 

При применении препарата наиболее частыми НЛР ((частота ≥1/10), НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, лихорадка, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, кожная сыпь, головная боль, аменорея, угревая сыпь, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нерегулярный менструальный цикл, ухудшение аппетита, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.

 

Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100) явились: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярный менструальный цикл, гипофосфатемия, диарея и воспаление подкожной жировой клетчатки.

 

Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении эверолимуса с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

 

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

 

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей; часто – фарингит, средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто – опоясывающий лишай, бронхит вирусной этиологии.

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

 

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности.

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита; часто – гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.

 

Нарушения психики: часто – бессонница, агрессивность, раздражительность.

 

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – изменение восприятия вкуса.

 

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипертензия; часто – лимфедема.

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – носовое кровотечение; нечасто – пневмонит.

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит (включая очень часто – стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто – изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто – глоссит, боль в деснах), диарея, рвота; часто – запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – кожная сыпь (включая, часто – сыпь; часто &am