Флутавир-Эйч (капсулы 45 мг № 10) Хетеро Драгс Лимитед Индия в аптеках города Екатеринбурга

Флутавир-Эйч (Flutavir-H)

Действующее вещество:
Осельтамивир

Лекарственная форма:  
капсулы
Состав:
Одна капсула, 30 мг содержит:

действующее вещество: осельтамивира фосфат - 39,411 мг (в пересчете на осельтамивир - 30,0 мг);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 17,969 мг, кроскармеллоза натрия - 1,980 мг, повидон (К-30) - 2,640 мг, тальк - 3,200 мг, натрия стеарилфумарат - 0,800 мг;

оболочка капсулы - 39,0 мг (корпус - желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид; крышечка - желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид).

Чернила синие «TekPrint™ SB 6018» для нанесения надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель «FD&C синий № 2 алюминиевый лак».

Одна капсула, 45 мг содержит:

действующее вещество: осельтамивира фосфат - 59,116 мг (в пересчете на осельтамивир - 45,0 мг);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 26,954 мг, кроскармеллоза натрия - 2,970 мг, повидон (К-30) - 3,960 мг, тальк - 4.800 мг, натрия стеарилфумарат - 1,200 мг;

оболочка капсулы - 39,0 мг (корпус - желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид; крышечка - желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид).

Чернила синие «TekPrint™ SB 6018» для нанесения надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель «FD&C синий № 2 алюминиевый лак».

Одна капсула, 75 мг содержит:

действующее вещество: осельтамивир фосфат - 98,527 мг (в пересчете на осельтамивир - 75,0 мг);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 44,923 мг, кроскармеллоза натрия - 4,950 мг, повидон (К-30) - 6,600 мг, тальк - 8,000 мг, натрия стеарилфумарат - 2,000 мг;

оболочка капсулы - 63,0 мг (корпус - желатин, вода, краситель железа оксид черный, титана диоксид; крышечка - желатин, вода, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, титана диоксид).

Чернила синие «TekPrint™ SB 6018» для нанесения надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель «FD&C синий № 2 алюминиевый лак».

Описание:
Капсулы 30 мг

Твердые желатиновые капсулы (размер 4), светло-желтого цвета, с маркировкой синего цвета: «33» на корпусе и «Н» на крышечке капсулы.

Содержимое капсулы - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 45 мг

Твердые желатиновые капсулы (размер 4) серого цвета, с маркировкой синего цвета: «32» на корпусе и «Н» на крышечке капсулы.

Содержимое капсулы - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 75 мг

Твердые желатиновые капсулы (размер 2), корпус серого цвета с маркировкой «5» синего цвета, крышечка светло-желтого цвета с маркировкой «Н» синего цвета.

Содержимое капсулы - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
Противовирусное средство
АТХ:  
J05AH02   Осельтамивир

Фармакодинамика:
Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивир является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC50), составляет 0,1-1,3 нМ для вируса А и 2,6 нМ для вируса В. Медиана значений IC50 для вируса В несколько выше и составляет 8,5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 часов после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В. Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч).

У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время». Данные, полученные в исследовании по терапии осельтамивиром у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости.

В другом исследовании пациенты с гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивир и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2- ой и 4-ый день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у беременных женщин

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого режима дозирования для данной популяции пациентов в отношении снижения заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита, тем не менее, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика в особых группах пациентов», пункт «Беременные женщины»).

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (≥37,8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Осельтамивир (при приеме не позднее 48 часов после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших осельтамивир, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53,6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии осельтамивира объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ]) повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо (р=0,0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема осельтамивира гриппом заболели около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с заболевшим членом семьи, начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, осельтамивир достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании осельтамивир достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Лечение гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом

В рандомизированном двойном слепом исследовании оценки профиля безопасности осельтамивира и его влияния на развитие резистентности вируса гриппа (первичный анализ) у пациентов с ослабленным иммунитетом и гриппозной инфекцией принимал участие 151 пациент. Эти пациенты (п= 151) были пригодны также и для оценки эффективности осельтамивира (вторичный небустерный анализ).

В исследование были также включены пациенты после трансплантации солидных органов, гематопоэтических стволовых клеток, ВИЧ+ пациенты с числом CD4+ <500 клеток/мм3, пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, а также пациенты со злокачественным гемобластозом.

Пациенты были рандомизированы в группу лечения осельтамивиром на протяжении 10 дней (группа стандартной дозы - 73 пациента, группа двойной дозы - 78 пациентов) в течение 96 часов с момента развития симптомов гриппа.

Среднее время разрешения симптомов гриппа было сопоставимо в группе стандартной дозы (103 часа, 90% доверительный интервал 75,4-110,0) и в группе двойной дозы (104 часа, 90% доверительный интервал 65,8-131,0). Соотношение пациентов с вторичными инфекциями было также сопоставимо (8,2% в группе стандартной дозы и 5,1% в группе двойной дозы).

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или явной резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях.

Появление резистентности вируса к осельтамивиру чаще наблюдалось у детей, чем у взрослых пациентов (18% у младенцев в возрасте <1 года и <1% у взрослых пациентов).

У детей с резистентным к осельтамивиру вирусом носительство, как правило, имело более продолжительный характер по сравнению с субъектами с вирусом, обладающим чувствительностью. Однако вызванная терапией резистентность к осельтамивиру не влияла на терапевтический ответ и не вызывала продления симптомов гриппа.

У взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших осельтамивир в стандартной дозе (14,9%, 10 пациентов из 67) или двойной дозе (2,8%, 2/71) на протяжении 10 дней, частота развития резистентности к осельтамивиру, в среднем, была выше, чем у взрослых пациентов с нормальным иммунитетом, также получавших осельтамивир. Большинство пациентов с резистентностью перенесли трансплантацию (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациента в группе двойной дозы).

Большая часть пациентов-носителей осельтамивир-резистентного вируса была инфицирована вирусом гриппа типа А; носительство имело продолжительный характер. Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях.

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

Профилактика гриппа

При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.

В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы. При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3-х исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-х летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-ти месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сутки и 0,3 мг/сутки, соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Фармакокинетика:
Всасывание

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин. время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения (Vss) активного метаболита - 23 л.

По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.

Связь активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связь пролекарства с белками плазмы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Метаболизм

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты с поражением почек

При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита в плазме - время» (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Пациенты с поражением печени

Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. «Дозирование в особых случаях»). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки

Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет.

Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей и экстемпоральному приготовлению суспензии, приведенными в разделе «Способ применения и дозы», обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Беременные женщины

В ходе объединенного анализа популяционной фармакокинетики было выявлено, что применение осельтамивира в дозе, указанной в разделе «Способ применения и дозы», приводит к более низкой экспозиции активного метаболита (в среднем на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Наименьшая расчетная экспозиция, тем не менее, остается выше ингибирующих концентраций (значение IC95), одновременно находясь на уровне терапевтического воздействия для ряда штаммов вируса гриппа. Кроме того, результаты наблюдательных исследований выявляют пользу существующего режима дозирования в указанной популяции пациентов. Таким образом, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика», пункт «Лечение гриппа у беременных женщин»).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Анализ популяционной фармакокинетики указывает на увеличение экспозиции (до 50%) активного метаболита осельтамивира у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетов (как указано в разделе «Способ применения и дозы»). При этом клиренс креатинина в этих группах остается сопоставимым.

Наличие сниженного иммунитета у взрослых пациентов не требует коррекции дозы осельтамивира, благодаря высокому пределу безопасности активного метаболита. Тем не менее, у взрослых пациентов с поражением почек дозы необходимо корректировать в соответствии с информацией, представленной в разделе «Способ применения и дозы».

Показания:
- Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.

- Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных пациентов).

- Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата.

- Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤10 мл/мин).

- Детский возраст до 1 года.

- Тяжелая печеночная недостаточность.

С осторожностью:
Беременность, период грудного вскармливания.

Применение в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион).

Беременность и лактация:
Беременность

Неблагоприятный исход беременности и аномалии развития плода, а также риск серьезных врожденных пороков развития, в том числе врожденных пороков сердца, связаны с заболеванием гриппом.

Большое количество данных о воздействии осельтамивира у беременных женщин в ходе постмаркетингового применения и наблюдательных исследований (более 1000 пациентов на первом триместре беременности) не указывают ни на пороки развития, ни на фето/неонатальную токсичность осельтамивира.

Однако в одном наблюдательном исследовании результаты оценки риска развития тяжелых врожденных пороков сердца, диагностированных в течение 12 месяцев после рождения, не были однозначными, хотя общий риск пороков развития и не был увеличен. В данном исследовании частота развития тяжелых врожденных пороков сердца после применения осельтамивира в течение первого триместра беременности составляла 1,76% (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1,01% при беременности в общей популяции без применения осельтамивира (отношение рисков 1,75, 95% доверительный интервал 0,51 до 5,98).

Клиническое значение данного результата до конца не ясно, так как исследование имело ограниченную мощность.

Кроме того, исследование было недостаточно объемным, чтобы провести достоверную оценку отдельных категорий тяжелых пороков развития; при этом данные у женщин, принимавших и не принимавших осельтамивир, не могли быть полностью сопоставимы, независимо от того, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность осельтамивира (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Доклинические данные»). Применение препарата Флутавир-Эйч при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе (информацию о пользе применения препарата у беременных женщин см. в подразделе «Фармакодинамика», пункт «Лечение гриппа у беременных женщин»), а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Грудное вскармливание

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникает в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать их сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для кормящей матери превышает риск для ребенка.

Фертильность:
На основании доклинических данных не ожидается, что препарат Флутавир-Эйч влияет на фертильность мужчин или женщин (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Доклинические данные»).

Способ применения и дозы:
Внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

В случае, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, или при наличии признаков «старения» капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления. Подробные рекомендации даны в подразделе «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир-Эйч».

Стандартный режим дозирования

Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Взрослые и подростки в возрасте ≥12 лет

По 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сутки не приводит к усилению эффекта.

Дети с массой тела >40 кг ши в возрасте от 8 до 12 лет

Дети, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Рекомендованный режим дозирования Флутавир-Эйч капсулы 30 мг и 45 мг или экстемпорально приготовленной суспензии (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир-Эйч):

Профилактика

Прием препарата нужно начинать не позднее 2 суток после контакта с заболевшим человеком.

Взрослые и подростки в возрасте ≥12 лет

По 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с заболевшим человеком. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет

Дети, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по 75 мг (одна капсула по 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет

Рекомендованный режим дозирования Флутавир-Эйч капсулы 30 мг и 45 мг или экстемпорально приготовленной суспензии (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир-Эйч):

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение

Пациенты с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир-Эйч).

У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу Флутавир-Эйч следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Флутавир-Эйч в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Флутавир-Эйч следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Флутавир-Эйч следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Флутавир-Эйч следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир-Эйч).

У пациентов с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Флутавир*-Эйч до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Флутавир-Эйч в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа («1-й сеанс»). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Флутавир-Эйч следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Флутавир-Эйч следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Флутавир-Эйч у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Лечение

Рекомендованная доза осельтамивира составляет 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки внутрь у взрослых пациентов (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»). Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.

Сезонная профилактика

Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте ≥1 года - в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется.

Дети

Препарат Флутавир-Эйч не следует назначать детям до 1 года.

Экстемпоральное приготовление суспензии Флутавир-Эйч

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков «старения капсул», необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Капсулы 75 мг

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг препарата Флутавир-Эйч над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг препарата Флутавир-Эйч над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенным данным:

* Для детей с массой тела ≤ 40 кг, в возрасте от 1 до 8 лет.

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата Флутавир-Эйч.

Капсулы 30 мг и 45 мг

Для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Определить необходимое качество капсул Флутавир-Эйч, требующееся для приготовления смеси:

*дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет и взрослые могут получать осельтамивир, используя для приготовления смеси одну капсулу 45 мг + одну капсулу 30 мг 2 раза в сутки для лечения или 1 раз в сутки для профилактики.

2. Убедитесь, что используется правильная доза препарата (в соответствии с вышеприведенной таблицей). Держа одну или несколько капсул препарата Флутавир-Эйч над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть одну или несколько капсул и высыпать порошок в емкость.

3. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

4. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру перед каждым приемом препарата Флутавир-Эйч.

Побочные эффекты:
Обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности осельтамивира основан на данных 6049 взрослых пациентов/подростков и 1473 детей с гриппом, получавших осельтамивир или плацебо, а также на данных 3990 взрослых пациентов/подростков и 253 детей, получающих осельтамивир или плацебо/не получавших терапии в клинических исследованиях по профилактике гриппа.

Кроме того, 199 взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом получили осельтамивир для лечения гриппа, и 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (в том числе 18 детей, 10 из которых получали осельтамивир и 8 - плацебо) получили осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых пациентов/подростков наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) в ходе клинических исследований лечения гриппа были тошнота и рвота, а в ходе исследований по профилактике - тошнота.

Большинство указанных HP были зарегистрированы однократно в первый или второй день терапии и спонтанно разрешались в течение последующих 1-2 дней.

У детей наиболее часто встречающейся HP была рвота.

У большинства пациентов данные HP не приводили к отмене терапии осельтамивиром. Серьезные HP, перечисленные ниже, редко отмечались с момента выхода препарата на рынок: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нарушения со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Особые указания»).

Список нежелательных реакций представлен ниже.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000). Соответствующая категория присваивается нежелательным реакциям на основании объединенного анализа клинических данных.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Ниже представлены HP, возникавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики).

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу осельтамивира (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), качественно не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа осельтамивиром у взрослых пациентов и подростков или в ходе постмаркетингового наблюдения:

Инфекции и инвазии

Часто: бронхит, Herpes simplex, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Редко: анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Нарушения психики

Редко: беспокойство, анормальное поведение, тревожность, спутанность сознания, бред делирий, галлюцинации, ночные кошмары, причинение себе телесного повреждения.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: бессонница.

Нечасто: изменение сознания, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, боль в горле, ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия.

Редко: желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышенная активность «печеночных» ферментов.

Редко: фульминантный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: экзема, дерматит, сыпь, крапивница.

Редко: ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: боль, головокружение (включая вертиго), утомляемость, лихорадка, боль в конечностях.

Лечение и профилактика гриппа у детей

В клинических исследованиях осельтамивира при лечении гриппа принимали участие 1473 ребенка (включая в целом здоровых детей в возрасте от 1 до 12 лет и детей с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Из них 851 ребенок получал терапию осельтамивиром в лекарственной форме «суспензия». Всего 158 детей получали рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n=99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n=49) и 12- недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n=10).

Ниже представлены нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа осельтамивиром у детей (доза от 30 мг до 75 мг в зависимости от возраста/веса).

Инфекции и инвазии

Часто: средний отит.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения и боль).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: боль в ухе.

Нечасто: нарушения со стороны барабанной перепонки.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель, заложенность носа.

Часто: ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: рвота.

Часто: боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: дерматит (включая аллергический и атопический дерматит).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны нервной системы и психики

Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, делирий и аномальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу.

Данные явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и отдельно, без явного тяжелого заболевания.

В постмаркетинговых сообщениях у пациентов, которые получали осельтамивир для лечения гриппа, отмечались судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, спутанность сознания, анормальное поведение, бред, галлюцинации, беспокойство, тревожность, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни активностями или летальным исходом. Данные явления были зарегистрированы в основном среди детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое разрешение.

Роль осельтамивира в развитии данных явлений неизвестна. Указанные психоневрологические нарушения также были зарегистрированы у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей, включая гепатит и повышение активности «печеночных» ферментов, отмечались у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит/печеночную недостаточность с фатальным исходом.

Прочие особые популяции пациентов

Дети (до 1 года)

В двух исследованиях фармакокинетики, фармакодинамики и профиля безопасности осельтамивира, в которых принимали участие 135 детей в возрасте до 1 года с гриппом, профиль безопасности препарата был сопоставим в различных возрастных группах. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при этом были рвота, диарея и опрелость (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 недель недостаточны.

Данные по безопасности применения осельтамивира при лечении у детей в возрасте до 1 года получены из проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований (включали более 2400 детей данного возраста), исследований эпидемиологических баз данных и постмаркетингового наблюдения. Профиль безопасности у детей до 1 года сопоставим с известным профилем безопасности у детей в возрасте 1 года и старше.

Пожилые пациенты и пациенты с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью

Популяция, включенная в исследования по лечению гриппа, состояла из в целом здоровых взрослых/подростков и пациентов группы риска (риск развития осложнений гриппа, например, популяция пожилых пациентов и пациентов с хронической сердечной или дыхательной недостаточностью). В целом профиль безопасности препарата у пациентов группы риска был сопоставим с таковым у в целом здоровых взрослых/подростков.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

В двойном слепом исследовании 199 взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом (которые отвечали критериям для оценки профиля безопасности) были рандомизированы для получения осельтамивира на протяжении 10 дней для лечения гриппа: 98 пациентов получали стандартную дозу (75 мг 2 раза в сутки) и 101 пациент получил двойную дозу (150 мг 2 раза в сутки). Профиль безопасности препарата, наблюдаемый в данном исследовании, был сопоставим с таковым в предыдущих клинических исследованиях, в которых осельтамивир применялся для лечения пациентов с нормальным иммунитетом (здоровые пациенты или пациенты группы риска, например с дыхательной и/или сердечной недостаточностью). Соотношение пациентов, у которых отмечались нежелательные явления, было ниже в группе стандартной дозы по сравнению с группой двойной дозы (49,0% и 59,4%, соответственно) (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

В ходе 12-недельного исследования по профилактике гриппа у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет и старше) профиль безопасности в группе осельтамивира (238 пациентов) был сопоставим с ранее наблюдаемым профилем осельтамивира в клинических исследованиях по профилактике.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

В целом профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был сопоставим с таковым в целом у здоровых детей.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:
В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении осельтамивира не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе «Побочное действие».

Взаимодействие:
Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как его низкая степень связывания с белками и метаболизм, независимый от изофермента CYP450 и системы глюкуронидаз (см. раздел «Фармак