Клозапин (таблетки 100 мг № 50) Московский эндокринный завод ФГУП Россия в аптеках города Екатеринбурга

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-004218
Дата регистрации: Дата переоформления:	29.03.2017 21.03.2019
Дата окончания действия регистрационного удостоверения:	29.03.2022
Срок введения в гражданский оборот	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	ФГУП МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД - Россия
Производитель:
Торговое наименование лекарственного препарата:	Клозапин
Международное непатентованное или химическое наименование:	Клозапин

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки	100 мг	5 лет	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5 шт.) - пачки картонные (50 шт.) - По рецепту
таблетки	25 мг	5 лет	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5 шт.) - пачки картонные (50 шт.) - По рецепту

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Федеральное государственное унитарное предприятие "МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД" (ФГУП "МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД")	109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25, стр. 1	Россия
2	Производитель (готовой ЛФ)	Федеральное государственное унитарное предприятие "МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД" (ФГУП "МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД")	109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25, стр.2	Россия
3	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Федеральное государственное унитарное предприятие "МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД" (ФГУП "МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД")	109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25, стр.2	Россия
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Федеральное государственное унитарное предприятие "МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД" (ФГУП "МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД")	109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25, стр.2	Россия

Фармако-терапевтическая группа
антипсихотическое средство (нейролептик)

Код АТХ	АТХ
N05AH02	Клозапин

Клозапин (Clozapine)

Действующее вещество: Клозапин

Лекарственная форма:  таблетки
Состав:
Состав на одну таблетку для дозировки 25 мг

Действующее вещество:

клозапин - 25,00 мг

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат - 56,50 мг,

крахмал картофельный - 15,00 мг,

повидон тип К-25 (поливинилпирролидон - 2,00 мг,

среднемолекулярный медицинский)

магния стеарат - 1,00 мг,

кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0,50 мг.

Состав на одну таблетку для дозировки 100 мг

Действующее вещество:

клозапин - 100,00 мг

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат - 103,75 мг,

крахмал картофельный - 37,50 мг,

повидон тип К-25 (поливинилпирролидон - 5,00 мг,

среднемолекулярный медицинский)

магния стеарат - 2,50 мг,

кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 1,25 мг.

Описание:
Таблетки 25 мг

Круглые плоскоцилиндрические таблетки светло-желтого цвета с фаской.

Таблетки 100 мг

Круглые плоскоцилиндрические таблетки светло-желтого цвета с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа:
Антипсихотическое средство (нейролептик). Относится к Списку сильнодействующих веществ
АТХ:  
N.05.A.H.02   Клозапин

Фармакодинамика:
Клозапин - атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на концентрацию пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что клозапин не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина.

Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых D1-, D2-, D3- и D5- рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D4-рецепторов. Кроме того, он обладает выраженным α-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Показано также, что клозапин обладает антисеротонинергическими свойствами.

Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими антипсихотическими препаратами.

Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении, как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений.

При наблюдении за 980 пациентами в течение 2 лет показано, что у пациентов, получающих клозапин, риск суицидального поведения (оценивалось как число попыток суицида, так и госпитализаций для предотвращения суицида) был на 24 % ниже, чем у пациентов, получавших оланзапин. Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не вызывает увеличения или вызывает очень незначительное увеличение концентрации пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Потенциально серьезными побочными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 %.

Фармакокинетика:
Всасывание

После приема внутрь клозапин всасывается на 90-95 %. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. За счёт умеренного метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50-60 %.

Распределение

В равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа), объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95 %.

Метаболизм

Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1A2 и 3А4, и в некоторой степени изоферментом CYP2C19 и 2D6. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один - десметилпроизводное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы в среднем составляет 12 часов (от 6 до 26 часов). После однократного приема клозапина в дозе 75 мг период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 часов. Это значение возрастает до 14,2 часов при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. В неизменном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50 % принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов почками и 30 % - через кишечник.

Линейность

Отмечено, что в равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (разделенной на 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой "концентрация- время" (AUC), а также увеличение максимальной и минимальной концентрации в плазме крови.

Показания:
- Шизофрения, резистентная к терапии

Лечение пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, то есть при отсутствии эффекта от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости.

Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение, по крайней мере, двумя имеющимися нейролептиками в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.

Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения при применении типичных нейролептиков в связи с развитием тяжелых и неподдающихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).

- Риск повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом

С целью уменьшения риска повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском повторного возникновения суицидального поведения по данным истории болезни и текущей клинической картины.

Под суицидальным поведением понимаются действия пациента, в результате которых высок риск его/ее смерти.

- Коррекция психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона

С целью коррекции психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при неэффективности стандартного лечения.

Неэффективность стандартного лечения определяется как недостаточный контроль психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций, приемлемое с точки зрения функционального статуса, после принятия следующих мер:

- отмены антихолинергических препаратов, в том числе трициклических антидепрессантов;

- попытки уменьшить дозу антипаркинсонического препарата, обладающего дофаминэргическим эффектом.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата.

- Невозможность регуляторного проведения клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы.

- Токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии).

- Нарушения функции костного мозга.

- Эпилепсия, резистентная к проводимой терапии.

- Алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния.

- Коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии.

- Тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардит).

- Активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность.

- Не следует применять клозапин одновременно с другими лекарственными препаратами, которые обладают выраженным потенциалом вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения.

- Паралитическая кишечная непроходимость.

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Безопасность и эффективность клозапина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

С осторожностью:
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также у пожилых пациентов с деменцией.

Агранулоцитоз

В связи с тем, что клозапин может вызывать развитие агранулоцитоза, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности.

Одновременно с клозапином не следует применять лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости (например, при возникновении гранулоцитопении).

У пациентов, имеющих в анамнезе первичное заболевание костного мозга, возможно применение клозапина только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Перед началом лечения клозапином таким пациентам следует пройти тщательное обследование у гематолога.

Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.

Холинолитическая активность

Клозапин обладает м-холиноблокирующей активностью, что может вызывать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Тщательное наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. Возможно, из-за своих антихолинергических свойств клозапин может вызывать нарушение перистальтики кишечника, степень тяжести которой варьирует от запора до кишечной непроходимости, закупорки копролитами, паралитической кишечной непроходимости. Описаны редкие случаи летального исхода.

Беременность и лактация:
Беременность

Данные о применении препарата при беременности отсутствуют.

Препарат следует применять у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода.

Нейролептики, в том числе клозапин, следует применять при беременности только при очевидной необходимости. При необходимости прекращения применения препарата во время беременности отмену лечения клозапином следует производить постепенно.

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома "отмены" после рождения. У таких новорожденных отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от легкой до тяжелой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации.

Грудное вскармливание

Клозапин выводится с грудным молоком и влияет на новорожденного, в связи, с чем при применении препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста может возникнуть аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:
Таблетки препарата Клозапин принимают внутрь.

Применять клозапин следует только в том случае, если до начала лечения число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов находятся в пределах нормы, то есть ≥ 3500/мм3 (3,5х109/л), а абсолютное число нейтрофилов ≥ 2000/мм1 (2,0x109/л). Кроме того, при применении препарата необходимо наличие возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения, а также спустя 4 недели после окончания лечения.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально. У каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. С целью минимизации риска развития гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью, разделяя суточную дозу на несколько приемов.

У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата.

Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию препаратом Клозапин

Применять клозапин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется.

В том случае, когда лечение клозапином необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует производить постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии клозапином.

Рекомендованные дозы

Шизофрения, резистентная к терапии

Начальный этап лечения: в первый день применяют по 1 таблетке 25 мг 1 раз в день. В случае необходимости начала лечения с дозировки 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1 или 2 раза в день следует для точности дозирования использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя; во второй день - 1 или 2 таблетки препарата по 25 мг. В дальнейшем при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленного увеличивать на 25-50 мг так, чтобы в течение 2-3 недель достичь суточной дозы, составляющей до 300 мг.

Затем при необходимости суточную дозу можно увеличивать на 50-100 мг каждые 3-4 дня или, предпочтительней, 7 дней.

Терапевтический диапазон доз. У большинства пациентов наступление антипсихотического действия препарата следует ожидать при применении суточной дозы препарата Клозапин 300-450 мг (в несколько приемов). У некоторых пациентов эффективнее может оказаться меньшая доза, другим может потребоваться доза до 600 мг в сутки. Суточную дозу можно делить на отдельные приемы неравномерно, принимая ее большую часть перед сном.

Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам требуется применение более высокой дозы препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг в сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности, появление судорог) при применении дозы превышающей 450 мг в сутки.

Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта возможно применение более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с осторожностью. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.

Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения препаратом рекомендуется постепенное уменьшение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае развития лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за пациентом в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развитием синдрома "отмены", связанного с прекращением антихолинергического действия препарата, проявляющегося в виде профузного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

Возобновление лечения. Если после последнего применения препарата прошло более 2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 25 мг 1 раз в день. В случае необходимости возобновления лечения с дозировки 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1 или 2 раза в течение первого дня следует для точности дозирования использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя. При хорошей переносимости данной дозы, в последующем увеличение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для начала лечения препаратом. Однако если у пациента в первоначальный период лечения отмечалось остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, увеличение дозы при повторном применении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.

Снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаффективном психозе

При лечении пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющим риск повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и дозированию, которое приведены для пациентов с шизофренией, резистентной к терапии.

Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется применение препарата, по крайней мере, в течение 2-х лет. После двухлетнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск суицидального поведения. Далее необходимость продолжения терапии клозапином определяется на основании регулярной тщательной оценки риска повторного возникновения суицидального поведения.

Психоз при болезни Паркинсона (в случаях неэффективной стандартной терапии)

Начальная доза клозапина не должна превышать 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг), ее следует принимать вечером. Далее дозу следует увеличивать на 12,5 мг, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной 50 мг. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя. Дозу 50 мг следует применять не ранее конца второй недели после начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вечером.

Терапевтический диапазон доз. Средняя эффективная доза составляет в среднем 25-37,5 мг в сутки. В случае, если лечение суточной дозой 50 мг по крайней мере в течение 1 недели, не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное увеличение дозы не более чем на 12,5 мг в неделю. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя.

Дозу 50 мг в сутки можно превышать в исключительных случаях. Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Увеличение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления.

Поддерживающая доза. Увеличение дозы антипаркинсонических препаратов, если это показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 недели после полного купирования психотических симптомов.

Если увеличение вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу клозапина можно увеличить на 12,5 мг в неделю до максимальной дозы 100 мг в сутки, принимаемой в 1 или 2 приема (см. выше).

Прекращение терапии. При завершении терапии рекомендуется постепенно уменьшать суточную дозу на 12,5 мг не чаще, чем 1 раз в неделю (предпочтительнее, в 2 недели). Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя. Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать.

Эозинофилия

В случае развития эозинофилии рекомендовано отменить лечение препаратом, если число эозинофилов превышает 3000/мм3, возобновить лечение следует только после уменьшения числа эозинофилов менее 1000/мм3.

Тромбоцитопения

Рекомендовано отменить лечение препаратом, если число тромбоцитов снижается менее 50000/мм3.

Регулярный контроль числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения препаратом Клозапин следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥ 3500 мм3 и абсолютное число нейтрофилов ≥ 2000 мм3). После начала терапии препаратом число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 недель, в последующем - не реже одного раза в 4 недели в течение всего срока приема препарата Клозапин, и через 4 недели после полной отмены препарата.

Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов инфекционного заболевания, при повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.

Уменьшение числа лейкоцитов и/или абсолютного числа нейтрофилов

В случае, если в первые 18 недель лечения препаратом Клозапин число лейкоцитов уменьшается до 3500-3000/мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до 2000-1500/мм3, контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. После 18 недель терапии препаратом Клозапин гематологический контроль с минимальной частотой 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов уменьшается до 3000-2500/ мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов - до 1500-1000/мм3.

Кроме того, если в период терапии препаратом Клозапин отмечается существенное уменьшение числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Существенным считают однократное уменьшение числа лейкоцитов на 3000/мм3 и более, или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм3 или более в течение 3-х недель.

Препарат Клозапин следует немедленно отменить, если в первые 18 недель терапии число лейкоцитов уменьшается до < 3000/мм3 или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до < 1500/мм , и, если в период после 18 недель терапии препаратом Клозапин число лейкоцитов уменьшается до < 2500/мм3 или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до < 1000/мм3. В этих случаях необходимо ежедневное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за пациентами в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекционного заболевания. После отмены препарата гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.

Если после отмены препарата Клозапин наблюдается дальнейшее уменьшение числа лейкоцитов ниже 2000/мм3 и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм3, лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. По возможности пациент должен быть госпитализирован в специализированное гематологическое отделение, где возможно помещение в отдельный бокс и введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/ мм3.

У пациентов, которым клозапин был отменен в связи с развитием лейкопении и/или нейтропении, нельзя применять его повторно.

Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако препарат Клозапин следует отменить уже после получения результатов первого анализа.

Таблица 1. Контроль показателей крови в течение первых 18 недель лечения препаратом Клозапин

Количество клеток крови		Необходимые действия
Число лейкоцитов/мм3 (/л)	Абсолютное число нейтрофилов/мм3 (/л)
≥ 3500 (≥3,5x109/л)	≥ 2000 (≥2,0x109/л)	Продолжение лечения препаратом Клозапин.
3000-3500 (3,0х109- 3,5х109)	1500-2000 (1,5х109 - 2,0х109)	Продолжение лечения препаратом Клозапин. Контроль анализа крови 2 раза в неделю до стабилизации показателей или увеличения количества нейтрофилов и лейкоцитов.
<3000 (< 3,0x109/л)	< 1500 (< 1,5 х 109)	Незамедлительное прекращение лечения препаратом Клозапин. Контроль анализов крови каждый день до нормализации показателей. Контроль инфекционных осложнений. Прием препарата Клозапинне возобновлять.

Таблица 2. Контроль показателей крови после первых 18 недель лечения препаратом Клозапин

Количество клеток крови		Необходимые действия
Число лейкоцитов/мм3 (/л)	Абсолютное число нейтрофилов/мм3 (/л)
≥3000 (> 3,0x109/л)	≥ 1500 (> 1,5x109/л)	Продолжение лечения препаратом Клозапин.
2500-3000 (2,5x109- 3,0x109)	1000-1500 (1,0х109- 1,5х109)	Продолжение лечения препаратом Клозапин. Контроль анализа крови 2 раза в неделю до стабилизации показателей или увеличения количества нейтрофилов и лейкоцитов.
<2500 (< 2,5x109)	< 1000 (< 1,0x109)	Незамедлительное прекращение лечения препаратом Клозапин. Контроль анализов крови каждый день до нормализации показателей. Контроль инфекционных осложнений. Прием препарата Клозапинне возобновлять.

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами. Пациентам, у которых терапия препаратом Клозапин, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов и нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не реже, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапия препаратом Клозапин была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения требуется еженедельный гематологический контроль.

Применение у пациентов в возрасте 60 лет и старше

Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг 1 раз в сутки в первый день) и дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя.

Опыт применения клозапина у пациентов в возрасте 60 лет и старше не позволяет сделать вывод о существовании различий ответа на лечение клозапином у пациентов разных возрастных групп.

Применение у пациентов с судорогами в анамнезе, заболеваниями сердечно­сосудистой системы (ССС) или заболеваниями почек

У пациентов с судорогами в анамнезе, при наличии заболеваний ССС или заболеваний почек доза препарата, в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя.

Примечание: заболевания ССС тяжелой степени и заболевания почек тяжелой степени являются противопоказаниями к применению препарата Клозапин.

Побочные эффекты:
Нежелательные реакции клозапина в основном предсказуемы на основании его фармакологических свойств за исключением агранулоцитоза.

Наиболее серьезными нежелательными эффектами клозапина являются агранулоцитоз, судороги, осложнения со стороны ССС и лихорадка. Наиболее частыми нежелательными эффектами клозапина являются сонливость/седация, головокружение, тахикардия, запор, повышенное слюноотделение.

В клинических исследованиях доля пациентов, прекративших прием клозапина из-за нежелательных явлений, связанных с клозапином, составляла от 7,1 % до 15,6 %. Наиболее частыми причинами прекращения приема были лейкопения, сонливость, головокружение и психотические нарушения.

Нежелательные явления, зарегистрированные во время клинических исследований препарата.

Нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения значимости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" (≥ 1/10), "часто" (≥ 1/100, < 1/10), "нечасто" (≥ 1/1000, < 1/100), "редко" (≥ 1/10000, < 1/1000), "очень редко" (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов), нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто - агранулоцитоз; редко - анемия, лимфопения; очень редко - тромбоцитопения, тромбоцитоз.

В большинстве случаев (примерно в 70 %) агранулоцитоз возникает в первые 18 недель лечения. Чтобы не допустить развития этого угрожающего жизни нежелательного явления, препарат Клозапин требуется немедленно отменить. Необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Несмотря на то, что, как правило, проявления агранулоцитоза обратимы после отмены лечения препаратом, они могут приводить к сепсису и летальному исходу.

Также могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия неясной этиологии, в особенности в первые несколько недель лечения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела (4-31 %); редко - ухудшение течения сахарного диабета, нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета; очень редко - гиперосмолярная кома, кетоацидоз, выраженная гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - дизартрия; нечасто - дисфемия (заикание); редко - ажитация, беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость/седация (39-46 %), головокружение (19-27 %); часто - припадки/судороги/миоклонические приступы, экстрапирамидные симптомы, акатизия, тремор, ригидность мышц, головная боль; нечасто - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); редко - спутанность сознания, делирий; очень редко - поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные расстройства. Препарат Клозапин может вызывать изменения ЭЭГ, в том числе комплексы пик-волна, а также снижает судорожный порог (степень снижения зависит от дозы) и может вызывать миоклонические или генерализованные судорожные приступы.

Вероятность перечисленных нарушений увеличивается в случае быстрого увеличения дозы у пациентов с уже имевшейся эпилепсией. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию. Применение карбамазепина следует избегать, поскольку он может угнетать кроветворение; в случае применения других противосудорожных средств следует помнить о возможности фармакокинетического взаимодействия. Сообщалось о судорогах с летальным исходом.

Экстрапирамидные нарушения, возникающие на фоне применения клозапина, протекают в более легкой форме и возникают реже, чем в случае применения традиционных антипсихотических средств. До сих пор не подтверждено, что в качестве побочного эффекта во время лечения клозапином может возникать острая дистония.

В очень редких случаях при терапии клозапином отмечалась поздняя дискинезия у пациентов, которые ранее получали другие антипсихотические препараты, поэтому причинно-следственную связь между этими явлениями и применением клозапина установить не удалось. У пациентов, у которых поздняя дискинезия развивалась на фоне применения других антипсихотиков, на фоне лечения клозапином состояние улучшалось.

Нечасто у пациентов, получавших клозапин в отдельности или в комбинации с препаратами лития либо другими препаратами центрального действия, отмечалось развитие ЗНС. В подобных случаях следует немедленно отменить препарат Клозапин и начать интенсивную терапию. Основными симптомами ЗНС являются мышечная ригидность, гипертермия, когнитивные изменения и вегетативная лабильность.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - тахикардия (25 %, особенно в первые недели терапии); часто - изменение на (ЭКГ); редко - циркуляторный коллапс, аритмия, миокардит, перикардит; очень редко - кардиомиопатия, остановка сердца.

Часто могут возникать изменения ЭКГ (депрессия сегмента ST, уплощение и инверсия зубца Т, нарушение проводимости); также отмечались отдельные случаи аритмии, перикардита (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардита (с эозинофилией или без нее), некоторые из которых закончились летальным исходом.

Клинические проявления могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. По этой причине у пациентов, у которых на фоне применения препарата Клозапин развилась тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или проявлениями сердечной недостаточности, следует заподозрить миокардит, а в случае подтверждения такого диагноза лечение препаратом следует отменить.

Описаны очень редкие случаи желудочковой тахикардии, остановки кровообращения и удлинения интервала QT, которое может сопровождаться пируэтной тахикардией; однако данных, убедительно указывающих на причинно-следственную связь этих явлений с применением клозапина, не имеется.

Нарушения со стороны сосудов: часто - обморок, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия; редко - тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи сочетания тромбоэмболии с некрозом органов (например, кишечника), шок как результат тяжелой артериальной гипотензии, в особенности на фоне агрессивного увеличения дозы препарата (с такими потенциально тяжелыми последствиями, как остановка кровообращения или дыхания).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным исходом); очень редко - угнетение дыхания/остановка дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто - запор (14-25 %), гиперсаливация (31-48 %); часто - тошнота, рвота, сухость во рту; редко - дисфагия; очень редко - кишечная непроходимость/закупорка копролитами/паралитическая кишечная непроходимость, увеличение околоушной слюнной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности "печеночных ферментов"; редко - панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха; очень редко - фульминантный некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - задержка мочи, недержание мочи; очень редко - интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - доброкачественная гипертермия, нарушение потоотделения/терморегуляции, чувство усталости; очень редко - внезапная смерть (причины неизвестны).

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение активности креатинфосфокиназы; очень редко - гипонатриемия.

Летальные исходы на фоне лечения

Известно, что у психиатрических пациентов, получающих традиционные антипсихотические средства, случается внезапная смерть неясной этиологии; подобные случаи описаны и у пациентов, не получавших каких-либо препаратов.

Подобные случаи имели место и на фоне лечения клозапином, даже у пациентов молодого возраста. Возможно, они связаны с побочными эффектами клозапина со стороны ССС (изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатии, миокардит).

Нежелательные эффекты, полученные из спонтанных сообщений и публикаций.

Сообщения о нежелательных эффектах клозапина были получены из популяции неопределенного размера, вследствие чего частоту встречаемости определить невозможно (частота неизвестна).

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны эндокринной системы: псевдофеохромоцитома.

Нарушения со стороны нервной системы: холинергический синдром, изменения на ЭЭГ, синдром "Пизанской башни" (боковой наклон туловища и головы, иногда с некоторой ротацией и с отклонением туловища кзади).

Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу, боль в грудной клетке/стенокардия, ощущения "сердцебиения", фибрилляция предсердий, недостаточность митрального клапана при кардиомиопатии, связанной с клозапином.

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, заложенность носа.

Нарушения со стороны ЖКТ: диарея, дискомфорт в брюшной полости, изжога, диспепсия, колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: стеатоз печени, некроз печени, гепатотоксичность, фиброз печени, цирроз печени, поражение печени (печеночное, холестатическое, смешанное), включая жизнеугрожающие состояния, печеночная недостаточность, приводящая к смертельному исходу или пересадке печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нарушение пигментации.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в мышцах, системная красная волчанка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, ночное недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: ретроградная эякуляция.

Применение у пациентов старше 60 лет

При лечении клозапином у пациентов старше 60 лет возможно развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, сообщалось о редких случаях тахикардии, которая может сохраняться длительно. Пациенты этой возрастной группы, особенно имеющие нарушения функции ССС, могут быть более чувствительными к указанным эффектам. Пациенты пожилого возраста могут быть особенно чувствительны к антихолинергическим эффектам клозапина, приводящим к таким проявлениям, как задержка мочеиспускания и запор.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:
В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки клозапином, исход которых был зарегистрирован, смертность составляет около 12 %. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышавших 2000 мг. Описаны случаи выздоровления после приема дозы свыше 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал клозапин, прием препарата в дозе 400 мг привел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае к летальному исходу.

Жалобы и симптомы

Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, "затуманивание" зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность.

Лечение

Специфического антидота для препарата Клозапин не существует. В первые 6 часов после приема препарата - промывание желудка и/или применение активированного угля. Симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций ССС, поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия.

Перитонеальный диализ и гемодиализ в случае олиго- или анурии (однако, применение данных методов вряд ли способствует значительному увеличению выведения в связи с высокой способностью клозапина связываться с белками плазмы крови).

Для коррекции некоторых симптомов возможно применение нижеуказанных методов.

Антихолинергические эффекты

Применение ингибиторов холинэстеразы, в том числе физостигмина (проникает через гематоплацентарный барьер), пиридостигмина и неостигмина.

Аритмия

Применение препаратов калия, натрия, бикарбоната или препаратов наперстянки в зависимости от симптомов; противопоказано применение хинидина и прокаинамида.

Артериальная гипотензия

Внутривенное введение раствора альбумина или других плазмозаменяющих растворов. Наиболее эффективными стимуляторами кровообращения являются допамин и производные ангиотензина. Противопоказано применение эпинефрина и других бета-адреномиметиков, поскольку при их применении может развиваться дополнительная вазодилатация.

Судороги

Внутривенное введение диазепама или медленная внутривенная инфузия фенитоина. Противопоказано применение барбитуратов длительного действия. По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение минимум 5 дней.

Взаимодействие:
Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременно с клозапином нельзя применять препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функцию костного мозга. Не следует применять клозапин одновременно с антипсихотическими препаратами длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, при возникновении нейтропении.

Клозапин может усиливать центральное действие этанола, ингибиторов моноаминоксидазы и препаратов, угнетающих ЦНС (такие как средства для наркоза, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и бензодиазепины). Отмечены случаи летального исхода при применении комбинаций данных препаратов с клозапином.

Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении клозапином пациентов, получающих (или недавно получавших) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания. Неясно, может ли коррекция дозы предотвратить развитие остановки сердца и/или дыхания.

Одновременный прием препаратов лития или других препаратов, влияющих на функцию ЦНС, может увеличить риск развития ЗНС.

Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание. Благодаря своему α-адреноблокирующему действию, клозапин может ослаблять гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным α-адреномимитеческим действием, и парадоксально изменять сосудосуживающий эффект эпинефрина.

Поскольку клозапин может снижать, судорожный порог, возможно возникновение необходимости в коррекции дозы противоэпилептических препаратов.

Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых судорожных приступов, в том числе у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти случаи, возможно, являются результатом фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным.

При одновременном применении с препаратами, обладающими выраженной способностью к связыванию с белками плазмы крови (например, варфарин и дигоксин) возможно увеличение концентрации таких препаратов в плазме крови в связи с конкурирующим взаимодействием на уровне белков плазмы крови. При необходимости следует корректировать дозу таких препаратов. Также, как и другие нейролептики, клозапин необходимо с осторожностью применять одновременно с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT или электролитные нарушения.

Фармакокинетическое взаимодействие

Клозапин является субстратом многих изоферментов группы цитохрома CYP450, в частности 1А2 и 3А4 и 2D6, что снижает риск возникновения метаболических взаимодействий на уровне каждого отдельного изофермента. Тем не менее, концентрацию клозапина в плазме крови следует контролировать у пациентов, получающих лечение несколькими препаратами, имеющими сродство к одному или более указанных изоферментов.

Одновременное применение препаратов, способных взаимодействовать с данными изоферментами может приводить к увеличению или уменьшению концентрации клозапина или одновременно применяемых препаратов в плазме крови.

Теоретически клозапин может приводить к увеличению концентрации в плазме крови трициклических антидепрессантов, производных фенотиазина или противоаритмических препаратов 1C класса, которые, как известно, связываются с изоферментом CYP2D6. Возможно возникновение необходимости в уменьшении дозы указанных препаратов.

На данный момент, однако, не отмечено клинически значимых взаимодействий. Одновременное применение с препаратами, влияющими на активность изоферментов системы цитохрома CYP450, может приводить к изменению концентрации клозапина в плазме крови.

Ингибиторы изоферментов системы цитохрома CYP450

Одновременное применение с препаратами, подавляющими активность изоферментов системы цитохрома CYP450, такими как циметидин (ингибитор изоферментов CYP1A2, 3А4, и 2D6) или эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1А2), перазин (1А2) или ципрофлоксацин (1А2) и гормональными контрацептивами для приема внутрь (1А2, 3А4, 2С19) с клозапином в высоких дозах приводило к повышению концентрации клозапина в плазме крови и возникновению нежелательных реакций.

У пациентов, получавших клозапин одновременно с флувоксамином, ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP1A2, отмечалось увеличение концентрации первого в плазме крови (до 10 раз) или другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин (ингибитор изофермента CYP1A2 и CYP2D6), сертралином (ингибитор изофермента CYP2C8/9 и CYP2D6), флуоксетином (ингибитор изофермента CYP2D6, увеличение до 2 раз) или циталопрамом (возможно, слабый ингибитор изофермента CYP1A2, обладающий, скорее всего, самой слабой способностью среди всех ингибиторов обратного захвата серотонина, обуславливающий развитие клинических значимого взаимодействия). Несмотря на вышесказанное, существуют сообщения о развитии клинически значимого взаимодействия при одновременном применении клозапина и циталопрама. Отмечалось также увеличение концентрации клозапина в плазме крови при одновременном применении с венлафаксином.

Мощные ингибиторы/индукторы изофермента CYP3A4, такие как азоловые антимикотики и ингибиторы протеаз, потенциально могут изменять концентрацию клозапина в плазме крови, однако до настоящего времени такие взаимодействия не описаны.

Субстраты изоферментов

Кофеин (субстрат изофермента CYP1A2) может вызывать увеличение концентрации клозапина в плазме крови. Концентрация клозапина уменьшается приблизительно на 50 % в течение 5 дней после отмены кофеина. Следует принимать данное явление во внимание в случае изменения режима потребления кофе/чая.

При одновременном применении клозапина с ципрофлоксацином в дозе 250 мг два раза отмечалось увеличение концентрации клозапина и N-десметилклозапина в плазме крови. Также отмечены случаи взаимодействия при одновременном применении клозапина с норфлоксацином или эноксацином.

Индукторы изоферментов системы цитохрома Р450

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 (например, карбамазепин или рифампицин) могут способствовать уменьшению концентрации клозапина в плазме крови. При отмене одновременного лечения карбамазепином отмечалось увеличение клозапина в плазме крови.

При одновременном применении с фенитоином отмечено уменьшение концентрации клозапина в плазме крови с последующим уменьшением эффективности ранее эффективной дозы препарата.

Компоненты табачного дыма являются индукторами изофермента CYP1A2. В случае резкого прекращения курения у заядлых курильщиков возможно увеличение концентрации клозапина в плазме крови и, как следствие, выраженности побочных эффектов препарата.

Омепразол является индуктором изофермента CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (увеличение концентрации клозапина при одновременном применении с омепразолом и пантопразолом или с комбинацией ланзопразола и пароксетина).

Особые указания:
Потенциально серьезными побочными эффектами препарата Клозапин является гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 %. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни.

После того, как определение числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов получило широкое распространение, частота возникновения агранулоцитоза и уровень смертности среди пациентов, у которых возник агранулоцитоз, заметно снизились. По этой причине меры предосторожности, приведенные ниже, являются обязательными.

Препарат Клозапин следует применять только у пациентов с шизофренией или у пациентов с психозом, ассоциированным с болезнью Паркинсона, у которых показано отсутствие ответа или недостаточный ответ на лечение другими антипсихотическими препаратами или у которых на фоне применения других антипсихотических препаратов возникают тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности, поздние дискинезии).

Препарат Клозапин также можно применять у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, у которых, как можно полагать на основании их анамнеза и текущей клинической картины, в течение длительного времени сохраняется риск рецидивов суицидального поведения.

У пациентов всех перечисленных категорий препарат Клозапин применяют при соблюдении следующих условий:

- до начала лечения должны находиться в норме как число лейкоцитов (≥ 3,5х109/л [3500/мм3]), так и число других форменных элементов крови;

- у пациентов следует регулярно контролировать число лейкоцитов и, по возможности, абсолютное число нейтрофилов (АЧН) на фоне лечения (еженедельно в течение первых 18 недель, а затем не реже одного раза в месяц) и в течение 1 месяца после окончательной отмены препарата Клозапин.

У пациентов, у которых в прошлом на фоне применения лекарственных препаратов возникали гематологические нарушения, применять препарат Клозапин противопоказано.

Врачи, применяющие препарат, должны в полной мере соблюдать требования, касающиеся безопасности.

В ходе каждой консультации пациенту, получающему препарат Клозапин, необходимо напоминать о том, что при проявлении каких-либо признаков инфекционного заболевания, ему следует немедленно связаться с лечащим врачом. Особого внимание требуют жалобы на гриппоподобные симптомы или другие признаки инфекционных заболеваний (в частности на лихорадку или боль в горле), что может указывать на нейтропению. В подобных случаях следует немедленно провести общий анализ крови.

Особые предосторожности

Гематологические показатели

Поскольку препарат Клозапин может вызывать агранулоцитоз, необходимо соблюдать следующие меры предосторожности.

Одновременно с препаратом Клозапин не следует применять лекарственные препараты, которые способны значительно угнетать кроветворение. Также следует избегать одновременного применения препарата Клозапин с депо-формами антипсихотических препаратов, поскольку подобные препараты могут угнетать кроветворение, и в экстренной ситуации (например, при гранулоцитопении) быстрое выведение таких лекарственных форм из организма невозможно.

У пациентов с первичными заболеваниями костного мозга в анамнезе препарат Клозапин следует применять, только если ожидаемая польза превышает возможный риск. Такие пациенты перед началом лечения должны быть тщательно обследованы гематологом.

Перед применением препарата Клозапин, у пациентов с низким числом лейкоцитов, обусловленным доброкачественной этнической нейтропенией, следует получить согласие гематолога.

Мониторинг числа лейкоцитов и АЧН

За 10 дней до начала лечения препаратом Клозапин следует определить число лейкоцитов и других форменных элементов крови, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥ 3,5х109/л [3500/мм3]) и АЧН ≥ 2,0x109/л [2000/мм3]). В течение первых 18 недель лечения число лейкоцитов и АЧН следует определять каждую неделю, а в ходе дальнейшего лечения - не реже 1 раза в месяц; контролировать эти параметры следует и в течение одного месяца после окончания отмены препарата Клозапин. В ходе каждой консультации пациенту, получающему препарат Клозапин, необходимо напоминать о том, что при первых признаках лихорадки, боли в горле, других гриппоподобных симптомах и, в особенности, других симптомах инфекционного заболевания, которые могут указать на нейтропению, он должен немедленно обратиться к лечащему врачу. В подобных случаях следует немедленно определить лейкоцитарную формулу.

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами

Тем пациентам, у которых терапия препаратом Клозапин, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если никаких нарушений не выявлено, можно перейти на контроль показателей крови с интервалом 4 недели (но не реже). Если же терапия препаратом Клозапин была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения показатели крови следует контролировать еженедельно.

Низкое число лейкоцитов и АЧН

Если в первые 18 недель лечения препаратом Клозапин число лейкоцитов уменьшается до 3,0-3,5910 /л (3000-3500/мм3) и/или АЧН уменьшается до 1,5- 2,0x109/л (1500-2000/мм3), общий анализ крови требуется проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. То же требование действует и в том случае, если после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до 2,5-3,0х 109/л (2500- 3000/мм3) и/или АЧН уменьшается до 1,0-1,5x109/л (1000-1500/мм3).

При значительном уменьшении числа лейкоцитов относительно исходного значения, необходимо повторно определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу.

"Значительное" снижение определяют, как единовременное уменьшение числа лейкоцитов на 3,0х109/л (3000/мм3) или более, либо как суммарное уменьшение на 3,0х 109/л (3000/мм3) или более в течение 3-недельного периода.

Препарат Клозапин следует немедленно отменить, если в первые 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до < 3,0х109/л (3000/мм3) или АНЧ уменьшается до < 1,5 109/л (1500/мм3), либо если в период после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до < 2,5 109/л (2500/мм3) или АНЧ уменьшается до < l ,0х109/л (1000/мм3).

Впоследствии число лейкоцитов и число других форменных элементов крови следует определять ежедневно, а пациентов следует пристально наблюдать на предмет развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на инфекционное заболевание. После отмены препарата Клозапин контролировать показатели крови следует до тех пор, пока они не возвратятся к норме.

Если, несмотря на отмену препарата Клозапин, число лейкоцитов уменьшилось ниже 2,0x109/л (2000/мм3) и/или АЧН уменьшилось ниже 1,0х109/л (1000/мм3), лечение этого состо