Отрио Плюс (табл. п. плен. о. 1 мг+10 мг № 30) Акрихин ХФК АО Россия в аптеках города Екатеринбурга

Действующее вещество (МНН) Питавастатин+Эзетимиб

Лекарственная форма ГРЛС 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Действующие вещества: питавастатин + эзетимиб.

 

Отрио Плюс, 1 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг питавастатина (в виде питавастатина кальция), 10 мг эзетимиба.

 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4.).

 

Отрио Плюс, 2 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2 мг питавастатина (в виде питавастатина кальция), 10 мг эзетимиба.

 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4.).

 

Отрио Плюс, 4 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 4 мг питавастатина (в виде питавастатина кальция), 10 мг эзетимиба.

 

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4.).

 

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

 

Перечень вспомогательных веществ

 

Отрио Плюс, 1 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Целлюлоза микрокристаллическая тип 102

 

Лактозы моногидрат

 

Гипролоза низкозамещенная

 

Натрия лаурилсульфат

 

Повидон К-30

 

Магния стеарат

 

Пленочная оболочка:

 

Гипромеллоза-2910

 

Тальк Макрогол-3350 (Е1521)

 

Титана диоксид (Е171)

 

или

 

Готовая пленочная оболочка белого цвета [гипромеллоза-2910, тальк, макрогол-3350 (Е1521), титана диоксид (Е171)].

 

Отрио Плюс, 2 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Целлюлоза микрокристаллическая тип 102

 

Лактозы моногидрат

 

Гипролоза низкозамещенная

 

Натрия лаурилсульфат

 

Повидон К-30

 

Магния стеарат

 

Пленочная оболочка:

 

Гипромеллоза-2910

 

Тальк

 

Макрогол-3350 (Е1521)

 

Титана диоксид (Е171)

 

Краситель железа оксид красный (Е172)

 

или

 

Готовая пленочная оболочка розового цвета [гипромеллоза-2910, тальк, макрогол-3350 (Е1521), титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172)].

 

Отрио Плюс, 4 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Целлюлоза микрокристаллическая тип 102

 

Лактозы моногидрат

 

Гипролоза низкозамещенная

 

Натрия лаурилсульфат

 

Повидон К-30

 

Магния стеарат

 

Пленочная оболочка:

 

Гипромеллоза-2910

 

Тальк

 

Макрогол-3350 (Е1521)

 

Титана диоксид (Е171)

 

Краситель железа оксид желтый (Е172)

 

или

 

Готовая пленочная оболочка желтого цвета [гипромеллоза-2910, тальк, макрогол-3350 (Е1521), титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172)].

 

Отрио Плюс, 1 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

 

Отрио Плюс, 2 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-розового до розового цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

 

Отрио Плюс, 4 мг + 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

 

Гиполипидемические средства; комбинированные гиполипидемические препараты; ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами

АТХ код 

C10BA13Питавастатин и эзетимиб

 

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

 

Питавастатин

 

Питавастатин – конкурентный ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А) редуктазы – фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина, – образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Доказана эффективность питавастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, ХС ЛПНП, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), ТГ и аполипопротеина В (Аро-В), а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеина Al (Apo-Al) (см. Таблицу 1).

 

Таблица 1. Реакция на дозу препарата у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (скорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем)

 

Доза	N	ХС ЛПНП	ОХС*	ХС ЛПВП	ТГ	Аро-В	Аро-А1
Плацебо	51	-4,0	-1,3	2,5	-2,1	0,3	3,2
1 мг	52	-33,3	-22,8	9,4	-14,8	-24,1	8,5
2 мг	49	-38,2	-26,1	9,0	-17,4	-30,4	5,6
4 мг	50	-46,5	-32,5	8,3	-21,2	-36,1	4,7

* нескорректированное.

 

Эзетимиб

 

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию ХС и некоторых растительных стеролов в кишечнике. Эзетимиб эффективен при приеме внутрь.

 

Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот (смол), фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

 

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).

 

Клиническая эффективность и безопасность

 

Питавастатин

 

При лечении первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) дислипидемии, при назначении терапевтических доз, питавастатин достоверно снижал концентрацию ХС ЛПНП, ОХС, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП), ТГ и Аро-В и повышал концентрацию ХС ЛПВП и Apo-A1. Уменьшалось соотношение ОХС/ХС ЛПВП и Apo-B/Apo-A1. При применении питавастатина в дозе 2 мг достигалось снижение концентрации ХС ЛПНП на 38–39 %, и на 44–45 % – при применении дозы 4 мг. В большинстве случаев, при назначении дозы 2 мг, достигался целевой показатель лечения ХС ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS).

 

При лечении пациентов старшего возраста (≥ 65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении питавастатина в дозе 1, 2 или 4 мг значения ХС ЛПНП уменьшались на 31 %, 39,0 % и 44,3 % соответственно. Целевой уровень, установленный EAS, был достигнут у 90 % пациентов.

 

При лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией в сочетании с 2 или более факторами сердечно-сосудистого риска, или смешанной дислипидемией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, около 80 % пациентов достигали целевых показателей ХС ЛПНП. Уровень ХС ЛПНП в этих группах пациентов снижался на 44 % и 41 % соответственно.

 

Атеросклероз

 

При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома под контролем внутрисосудистого ультразвукового исследования, назначение питавастатина в дозе 4 мг на протяжении 8 – 12 месяцев приводило к уменьшению объема коронарных бляшек приблизительно на 17 % и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки (от 113,0 до 105,4 мм3).

 

Сахарный диабет

 

У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе при назначении питавастатина в дозах 1 мг/сут или 2 мг/сут в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, впервые выявленный сахарный диабет развивался реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию: 39,9 % против 45,7 % на протяжении периода 2,8 года, отношение рисков составило 0,82.

 

Данные мета-анализа безопасности питавастатина в отношении риска развития сахарного диабета продемонстрировали нейтральный эффект питавастатина в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета.

 

ВИЧ популяция

 

Влияние питавастатина и других статинов на уровень ХС ЛПНП у ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией снижено, или данное лечение сопоставимо с лечением пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, не имеющих ВИЧ.

 

У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших 4 мг питавастатина 1 раз в сутки уровень ХС ЛПНП снизился на 31 % через 12 недель и на 30 % через 52 недели терапии.

 

Эзетимиб

 

В 2-недельном клиническом исследовании, в которое были включены 18 пациентов с гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал абсорбцию ХС в кишечнике на 54 % по сравнению с плацебо. Ингибируя абсорбцию ХС в кишечнике, эзетимиб снижает поступление ХС в печень. Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Эзетимиб, принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию ОХС, ХС ЛПНП, Аро-В, ХС не-ЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию ХС ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС ЛПНП, Аро-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также повышает концентрацию ХС ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

 

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХС, ХС ЛПНП и Аро-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечнососудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты также могут способствовать развитию атеросклероза.

 

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14C]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

 

Абсорбция

 

Питавастатин

 

Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема препарата.

 

Прием пищи не влияет на абсорбцию. Сmах питавастатина в плазме крови снижается на 43 % при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный препарат подвергается кишечно-печеночной рециркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51 %.

 

Эзетимиб

 

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Cmax в плазме крови эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1 – 2 часа, эзетимиба – через 4 – 12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.

 

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь эзетимиба в виде таблеток по 10 мг.

 

Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

 

Распределение

 

Питавастатин

 

Более 99 % питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний объем распределения составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и ОАТР1В3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для P-gp.

 

Эзетимиб

 

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88 − 92 % соответственно.

 

Биотрансформация

 

Питавастатин

 

В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT1A3 и 2В7). CYP влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент СYР2С9 (и в меньшей степени изофермент СYР2С8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.

 

Эзетимиб

 

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10 – 20 % и 80 – 90 % соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

 

Элиминация

 

Питавастатин

 

Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5 % питавастатина выводится почками. Период полувыведения из плазмы варьирует от 5,7 часов (однократный прием) до 8,9 часов (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса составляет 43,4 л/час после однократного приема внутрь.

 

Эзетимиб

 

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78 % принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11 % – через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

 

Почечная недостаточность

 

Питавастатин

 

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе, отмечалось увеличение AUC в 1,8 раз и в 1,7 раз, соответственно.

 

Эзетимиб

 

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n = 8; КК не более 30 мл/мин/1,73 м2 ) значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.

 

Печеночная недостаточность

 

Питавастатин

 

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд– Пью) AUC была в 1,6 раз выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раз выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.

 

Эзетимиб

 

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд–Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд–Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью) печеночной недостаточности (см. раздел 4.4.).

 

Лица пожилого возраста

 

Питавастатин

 

При оценке фармакокинетики питавастатина у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.

 

Эзетимиб

 

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

 

Другие особые группы

 

Пол

 

Питавастатин

 

Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раз в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности питавастатина.

 

Эзетимиб

 

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20 %), чем у мужчин. Степень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

 

Расовая принадлежность

 

Питавастатин

 

У здоровых добровольцев разной японской и европеоидной популяции с учетом возраста и массы тела различий в фармакокинетике питавастатина не выявлено.

Препарат Отрио Плюс показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет с первичной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете при адекватном контроле одновременно применяемыми отдельными препаратами питавастатина и эзетимиба в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации.

 

Гиперчувствительность к питавастатину, эзетимибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз, более чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы (ВГН)).

Нарушение функции печени умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.

Миопатия.

Одновременное применение с циклоспорином.

Беременность и период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохраненной репродуктивной функцией (см. раздел 4.6.).

Тяжелое нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

Препарат следует применять с осторожностью в следующих случаях:

 

состояния, свидетельствующие о развитии миопатии и рабдомиолиза;

гипотиреоз;

личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов (3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы или фибратов;

возраст старше 70 лет;

одновременное применение с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион);

чрезмерное употребление алкоголя;

заболевания печени в анамнезе;

почечная недостаточность. Доза питавастатина 4 мг не рекомендована пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Беременность

 

Применение комбинации питавастатин + эзетимиб при беременности противопоказано (см. раздел 4.3).

 

Питавастатин

 

Применение питавастатина при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении питавастатином следует использовать надежные методы контрацепции. Так как холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от лечения препаратом во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за один месяц до зачатия. При наступлении беременности во время применения питавастатина, лечение следует немедленно прекратить.

 

Эзетимиб

 

Препарат эзетимиба следует назначать беременным только в случае крайней необходимости. Нет доступных клинических данных о применении препарата эзетимиба во время беременности. В случае наступления беременности прием эзетимиба должен быть прекращен. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода. При одновременном применении препарата эзетимиба и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.

 

Лактация

 

Применение комбинации питавастатин + эзетимиб в период лактации противопоказано (см. раздел 4.3.).

 

Питавастатин

 

Применение питавастатина в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения питавастатина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

 

Эзетимиб

 

Препарат эзетимиб не следует использовать в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью. Исследования на крысах показали, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет.

 

Фертильность 

В настоящее время данные по влиянию питавастатина на фертильность отсутствуют. Нет доступных данных клинических исследований о влиянии препаратов эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс.

 

Режим дозирования

 

Взрослые

 

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Отрио Плюс.

 

Рекомендованная доза препарата – 1 таблетка в сутки.

 

Препарат Отрио Плюс не применяется в начальном курсе терапии.

 

Лечение или подбор дозы, если это необходимо, начинают после того, как дозы отдельных компонентов, входящих в состав препарата, были подобраны индивидуально. После подбора доз каждого из двух монокомпонентов переходят на лечение комбинированным препаратом в соответствующей подобранной дозе.

 

Особые группы пациентов

 

Пациенты пожилого возраста

 

Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется (см. раздел 5.2.).

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

При нарушении функции почек легкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с отражением клиренса креатинина или скорости клубочковой фильтрации), препараты, содержащие питавастатин, следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы питавастатина 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжелой почечной недостаточности.

 

Пациенты с нарушением функции печени

 

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

 

Применение препарата Отрио Плюс не рекомендуется пациентам с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Препарат Отрио Плюс противопоказан у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел 4.3.).

 

Рекомендована максимальная суточная доза питавастатина 2 мг для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени.

 

Дети

 

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

 

Способ применения

 

Препарат принимают внутрь независимо от времени приема пищи. Предпочтителен прием таблеток в одно и то же время суток, лучше вечером, в соответствии с циркадным ритмом липидного обмена.

 

Резюме профиля безопасности

 

Питавастатин

 

В контролируемых клинических исследованиях, при приеме рекомендованных доз, менее 4 % пациентов, получавших лечение питавастатином, было исключено из исследования, в связи с развитием нежелательных явлений. Самой часто сообщаемой нежелательной реакцией была миалгия.

 

Эзетимиб

 

В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали препарат эзетимиба в дозе 10 мг в сутки в монотерапии, одновременно со статином или одновременно с фенофибратом, препарат эзетимиба показал хорошую переносимость. Нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими.

 

Общая частота зарегистрированных нежелательных реакций была аналогичной для эзетимиба и плацебо. Кроме того, частота прекращения приема эзетимиба по причине нежелательных реакций была аналогична частоте прекращения приема плацебо.

 

Табличное резюме нежелательных реакций

 

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие нежелательные реакции: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

 

см. инструкцию

 

Нечасто: повышение активности АЛТ и/или АСТ1, повышение активности КФК сыворотки крови1, повышение активности гаммаглютамилтрансферазы1, нарушение показателей функции печени

 

1 – нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях на фоне монотерапии эзетимибом

 

2 – нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях на фоне приема эзетимиба одновременно со статином

 

3 – нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях на фоне приема эзетимиба одновременно со фенофибратом

 

# – нежелательные реакции, зарегистрированные в пострегистрационных исследованиях

 

* – о данных нежелательных реакциях сообщалось в пострегистрационном периоде без указания причинно-следственной связи

 

Описание отдельных нежелательных реакций

 

Питавастатин

 

Лабораторные и инструментальные данные

 

В контролируемых клинических исследованиях после приема питавастатина наблюдалось увеличение активности креатинкиназы в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2 800 (1,8 %). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у одного пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг питавастатина (0,04 %) в программе клинических исследований.

 

Опыт пострегистрационного применения

 

В двухлетнем проспективном наблюдательном исследовании, проведенном в Японии, большинство из 20 000 включенных пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, но не 4 мг. У 10,4 % пациентов были зарегистрированы нежелательные явления, в возникновении которых нельзя исключить причинную связь с приемом питавастатина, и 7,4 % пациентов прекратили лечение, в связи с развитием нежелательных явлений. Частота возникновения миалгии составляла 1,08 %. Большинство нежелательных явлений были легкими. На протяжении 2-х лет частота нежелательных явлений была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20,4 %) или заболевание печени или почек (13,5 %).

 

В постмаркетинговом исследовании были два сообщения о рабдомиолизе с необходимостью госпитализации (0,01 % пациентов).

 

Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию у пациентов, лечившихся питавастатином во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в том числе, о рабдомиолизе с летальным исходом.

 

Нежелательные явления при применении других статинов

 

нарушение сна, включая кошмарные сновидения;

потеря памяти;

сексуальная дисфункция;

депрессия;

в исключительных случаях интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочном лечении;

сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела ? 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Эзетимиб

 

Лабораторные показатели

 

В клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше ВГН) активности «печеночных» трансаминаз сыворотки крови составила 4,5 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2,7 % в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0,6 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1,7 % в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом (см. раздел 4.4.). Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.

 

В клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повышений активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или АСТ в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и при приеме плацебо (0,3 %). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови составила 1,3 % у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином, и 0,4 % у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата (см. раздел 4.4.).

 

Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.

 

Прочие особые популяции

 

Эзетимиб

 

Пациенты с ишемической болезнью сердца

 

В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг или симвастатин в дозе 40 мг (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных реакций составила 10,6 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин.

 

Частота развития миопатии составила 0,2 % у пациентов, получавших эзетимиб + симвастатин, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, при этом миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или боль, сопровождающаяся повышением сывороточных показателей КK ≥ 10 раз ВГН или двумя последовательными повышениями КK ≥ 5 и <10 раз ВГН. Частота рабдомиолиза составляла 0,1 % для эзетимиба + симвастатина и 0,2 % для симвастатина, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или боль, сопровождающаяся повышением сывороточных показателей КK ≥ 10 раз ВГН с признаками поражения почек, ≥ 5 раз ВГН и <10 раз ВГН у пациентов при двух последовательных наблюдениях с признаками повреждения почек или КК ≥ 10 000 МЕ/л без признаков повреждения почек.

 

Частота последовательного повышения уровня трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составляла 2,5 % для эзетимиба + симвастатина и 2,3 % для симвастатина (см. раздел 4.4.).

 

Нежелательные реакции, связанные с желчным пузырем, были зарегистрированы у 3,1 % по сравнению с 3,5 % пациентов, получавших эзетимиб + симвастатин и симвастатин, соответственно. Частота госпитализации по поводу холецистэктомии составила 1,5 % в обеих группах лечения.

 

Диагноз рака (определяемый как любое новое злокачественное новообразование) во время этого исследования составил 9,4 % против 9,5 %, соответственно.

 

Пациенты с хронической болезнью почек

 

В клиническом исследовании кардио- и нефропротективного действия с участием пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4,9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные реакции и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных реакций. Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10,4 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами лекарственного препарата эзетимиб и симвастатина, и 9,8 % в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших плацебо. Последовательные повышения активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдались у 0,7 % пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0,6 % пациентов, принимавших плацебо (см. раздел 4.4.). В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных реакций, как злокачественные новообразования (9,4 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами препарата эзетимиба и симвастатина, и 9,5 % в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.

 

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

 

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

 

Питавастатин

 

Лечение

 

Специфического лечения при передозировке нет. Необходимо провести симптоматическую терапию и поддерживающие мероприятия (при необходимости), контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.

 

Эзетимиб

 

Симптомы

 

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных реакций, а в случае их возникновения нежелательные реакции не были серьезными.

 

В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в сутки в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

 

Лечение

 

В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.

 

Рассчитать риски фармакотерапии

Питавастатин

 

Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов [ОАТР]), которые могут быть включены в некоторые из следующих взаимодействий.

 

см. инструкцию

 

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии комбинацией питавастатин + эзетимиб.

 

см. инструкцию

 

Комбинация питавастатин + эзетимиб оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Ввиду вероятности появления головокружения и сонливости при приеме питавастатина и эзетимиба, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

 

По 8, 10 или 12 таблеток в контурную ячейковую упаковку из комбинированного материала на основе фольги, кашированной с одной стороны пленкой полиамидной, с другой стороны пленкой поливинилхлоридной (ОПА/АЛ/ПВХ) или пленки поливинилхлорид/ поливинилиденхлоридной (ПВХ/ПВДХ), или пленки поливинилхлорид/полиэтилен/ поливинилиденхлоридной (ПВХ/ПЭ/ПВДХ) и фольги алюминиевой.

 

По 30 таблеток во флакон для упаковки лекарственных средств из полиэтилена низкого давления, укупоренный крышкой навинчиваемой из полипропилена с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.

 

Флакон или 3 контурные ячейковые упаковки по 8, 10 или 12 таблеток, или 6 или 9 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

 

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка или флакон в пачке) для защиты от действия света.

 

Особые требования отсутствуют.

 

Срок годности 

2 года.

 

По рецепту