Карбамазепин (таблетки 200 мг № 50) Усолье-Сибирский химфармзавод АО Россия в аптеках города Екатеринбурга

Действующее вещество:
Карбамазепин
Входит в перечень:
ЖНВЛП
Лекарственная форма:  
таблетки

Состав:
1 таблетка содержит:

действующее вещество: карбамазепин - 200,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; крахмал картофельный; повидон, К 25; кросповидон, тип А; магния стеарат.

Описание:
Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа:
Противоэпилептическое средство
АТХ:  
N03AF01   Карбамазепин

Фармакодинамика:
Противоэпилептическое средство (производное дибензазепина), оказывающее также нормотимическое, антиманиакальное, антидиуретическое (у больных с несахарным диабетом) и анальгезирующее (у больных с невралгией) действие.

Механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых Nа+-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Nа+-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог и таким образом уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость для К+, модулирует потенциалзависимые Са2+-каналы, что также может обусловить противосудорожное действие препарата.

Корректирует эпилептические изменения личности и в конечном счете повышает коммуникабельность больных, способствует их социальной реабилитации. Может назначаться в качестве основного терапевтического лекарственного средства и в сочетании с др. противосудорожными лекарственными средствами.

Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах).

У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы и весьма вариабельно. Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 месяца вследствие аутоиндукции метаболизма).

При эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва в большинстве случаев предупреждает появление болевых приступов.

Эффективен для облегчения нейрогенной боли при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8-72 ч.

При синдроме алкогольной абстиненции повышает порог судорожной готовности (который при данном состоянии обычно снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома (повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки).

У больных несахарным диабетом приводит к быстрой компенсации водного баланса, снижает диурез и чувство жажды.

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Фармакокинетика:
Абсорбция - медленная, но полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 12 ч. Время наступления равновесной концентрация (Css) в плазме при ежедневном применении достигается через 1-2 недели (скорость достижения зависит от индивидуальных особенностей метаболизма: аутоиндукции ферментных систем печени, гетероиндукции других, одновременно применяемых лекарственных средств), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений Css в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина.

Связь с белками плазмы у детей - 55-59%, у взрослых - 70­-80%. Кажущийся объем распределения - 0.8-1.9 л/кг. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально количеству несвязанного с белками препарата (20-30%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25-60% от таковой в плазме.

Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием главных метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и неактивного конъюгата с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим метаболизм карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром CYP3A4. В результате этих метаболических реакций образуется также и малоактивный метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан, Может индуцировать собственный метаболизм. Является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 в печени. Период полувыведения (Т1/2) после приема разовой пероральной дозы - 25-65 ч (в среднем около 36 ч), после повторного приема в зависимости от длительности лечения - 12-24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени).

У пациентов, получающих дополнительно другие противосудорожные лекарственные средства (индукторы монооксигеназной системы - фенитоин, фенобарбитал), Т1/2 - в среднем 9-10 ч.

После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% - с калом. Около 2% принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде 10,11-эпоксидного метаболита.

У детей вследствие более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на 1 кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).

Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока не имеется.

Показания:
Эпилепсия (монотерапия или в составе комплексной терапии):

- сложные или простые парциальные эпилептические припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;

- генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки;

- смешанные формы эпилептических припадков.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или снижения выраженности клинических проявлений.

В комплексной терапии синдрома алкогольной абстиненции.

Невралгия тройничного нерва (идиопатическая, при рассеянном склерозе), идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания:
Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или к сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (трициклические антидепрессанты).

Угнетение костномозгового кроветворения.

Печеночные порфирии.

Атриовентрикулярная блокада.

Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и период в течение двух недель после их отмены.

Детский возраст до 4-х лет.

Период грудного вскармливания.

С осторожностью:
С осторожностью следует применять при низком содержании лейкоцитов или тром­боцитов; смешанных формах эпилептиче­ских приступов, включающих абсанс; в по­жилом возрасте; при сердечной, печеночной или почечной недостаточности; повы­шенном внутриглазном давлении; гипонатриемии разведения, гипотиреозе; гиперплазии предстательной железы.

Беременность и лактация:
Карбамазепин и его активный метаболит быстро проникают через плаценту. Концен­трация карбамазепина в печени и почках плода повышена. При наступлении беремен­ности (при решении вопроса о назначении карбамазепина в период беременности) необходимо тщательно сопоставить ожидае­мые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в первые 3 месяца бе­ременности. Лечение беременных женщин с эпилепсией должно осуществляться с особой осторожностью. Известно, что дети, рождающиеся у матерей с эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутри­утробного развития, включая пороки разви­тия. Карбамазепин, как и все другие противоэпилептические лекарственные средства, способен повышать риск возникновения этих нарушений. Имеются единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и поро­ков развития, включая незаращение дужек позвонков(spina bifida) и других врождён­ных аномалий: дефектов развития черепно-лицевых структур, сердечно-сосудистой и других систем органов, гипоспадию.

При достаточной клинической эффективно­сти женщинам детородного возраста препа­рат следует назначать в качестве монотера­пии, так как частота развития врождённых аномалий плода при применении комбини­рованной противоэпилептической терапии выше, чем при назначении препаратов в ка­честве монотерапии. В зависимости от пре­паратов, входящих в состав комбинирован­ной терапии риск развития врожденных по­роков может повышаться, особенно при до­бавлении к терапии вальпроата. Следует назначать препарат в минимальной эффективной дозе. Рекомендуется регулярный кон­троль концентрации активного вещества в плазме крови и проведение электроэнцефа­лографии. В случае наличия эффективного противосудорожного контроля, у беременной следует поддерживать минимальную концен­трацию карбамазепина в плазме крови (тера­певтический диапазон 4-12 мкг/мл), по­скольку существуют сообщения о возможно­сти дозозависимости риска развития врож­денных пороков (например, частота развития пороков развития при применении дозы ме­нее 400 мг в сутки была ниже, чем при при­менении более высоких доз).

Пациентки должны быть информированы о возможности увеличения риска возникнове­ния пороков развития и о необходимости, в связи с этим, проведения антенатальной диагностики.

Карбамазепин может снижать терапевтиче­ский эффект пероральных контрацептивных препаратов (необходим подбор альтернатив­ных методов контрацепции).

Во время беременности не следует преры­вать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование забо­левания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод. Противоэпилептические лекарственные средства усиливают дефицит фолиевой кис­лоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать уве­личению частоты врожденных дефектов у детей (до и во время беременности реко­мендуется дополнительный прием фолиевой кислоты). С целью профилактики по­вышенной кровоточивости у новорожден­ных женщинам в последние недели бере­менности, а также новорожденным, реко­мендуется назначать витамин К1. Описано несколько случаев эпилептических присту­пов и/или угнетения дыхания, рвоты, диареи и/или гипотрофии у новорожденных, матери которых принимали карбамазепин одновре­менно с другими противосудорожными пре­паратами (возможно, эти реакции представ­ляют собой проявления у новорожденных "синдрома отмены").

Карбамазепин проникает в грудное молоко, концентрация карбамазепина в нем состав­ляет 25-60% от концентрации в плазме кро­ви. Поэтому следует сопоставить преимуще­ства и возможные нежелательные послед­ствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. При продолже­нии грудного вскармливания на фоне приёма карбамазепина следует установить наблюде­ние за ребёнком в связи с возможностью раз­вития побочных реакций (например, выра­женной сонливости, аллергических кожных реакций). У детей, которые получали карба­мазепин антенатально или с грудным моло­ком, описаны случаи холестатического гепа­тита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диа­гностики побочных эффектов со стороны гепато-билиарной системы.
Способ применения и дозы:
Препарат следует принимать внутрь, вне за­висимости от приема пищи вместе с не­большим количеством жидкости.
Учитывая лекарственные взаимодействия с другими препаратами и особенности фарма­кокинетики противоэпилептических препа­ратов, пожилым пациентам дозы карбамазе­пина следует подбирать с осторожностью.

Эпилепсия

По возможности, карбамазепин следует назначать в виде монотерапии. Ле­чение начинают с небольшой суточной до­зы, которую в последующем медленно по­вышают до достижения оптимального эф­фекта. Рекомендуемая терапевтическая кон­центрация карбамазепина в плазме крови со­ставляет 4-12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). При­соединение карбамазепина к уже про­водящейся противоэпилептической терапии следует проводить постепенно, при необхо­димости проводят соответствующую коррек­цию доз принимаемых препаратов.

Если пациент забыл своевременно принять очередную дозу препарата, следует принять пропущенную дозу сразу, как только упуще­ние стало замеченным, при этом нельзя при­нимать двойную дозу препарата.

Для взрослых начальная доза составляет по 100-200 мг 1 или 2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения опти­мального лечебного эффекта; обычно он до­стигается при дозе 400 мг 2-3 раза в сутки. Некоторым больным может потребоваться увеличение суточной дозы до 1600 мг или 2000 мг.

Невралгия тройничного или языкоглоточ­ного нервов

Начальная доза составляет 200- 400 мг/сут, дозу постепенно повышают не более чем на 200 мг/сут вплоть до прекра­щения болей (обычно до дозы по 200 мг 3-4 раза в сутки). Максимальная суточная доза - 1200 мг. После достижения клинического улучшения дозу снижают (лечение можно продолжать с помощью более низкой под­держивающей дозы, составляющей 400 мг/сут, разделенной на 2 приема). При лече­нии больных пожилого возраста и больных с повышенной чувствительностью начальная доза -100 мг 2 раза в сутки.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза - по 200 мг 3 раза в сутки; в тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить до 400 мг 3 раза в сут­ки. В начале лечения при тяжелых проявле­ниях алкогольной абстиненции лечение ре­комендуется назначать в комбинации с пре­паратами, оказывающими седативное и сно­творное действие (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом). После разрешения острой фазы лечение препаратом может быть продолжено в виде монотерапии.

Острые маниакальные состояния и под­держивающая терапия биполярных аф­фективных расстройств

Суточная доза - 400-1600 мг. Средняя суточная доза - 400- 600 мг (в 2-3 приёма). При остром маниа­кальном состоянии дозу следует повышать довольно быстро. При поддерживающей те­рапии биполярных расстройств в целях обеспечения оптимальной переносимости каждое следующее повышение дозы должно быть небольшим, суточная доза увеличивает­ся постепенно.

Длительность курса лечения зависит от по­казаний, эффективности лечения, реакции пациента на терапию.

Прекращение приема препарата

Внезапное прекращение приёма препарата может спровоцировать эпилептические приступы, по­этому карбамазепин следует отменять постепен­но в течение 6 месяцев и более. Если необходимо отменить препарат у пациента с эпилепсией, пе­реход на другое противоэпилептическое сред­ство должен осуществляться под прикрытием показанного в таких случаях препарата.

Применение у детей

Основное показание для применения карбамазепина у детей - эпилепсия. Данную лекар­ственную форму препарата следует приме­нять для лечения тех же, что и у взрослых, форм эпилепсии у детей старше 4 лет. Лече­ние может быть начато с дозы 100 мг/сут; дозу повышают постепенно, не более, чем на 100 мг в неделю.

Детям в возрасте 4 лет и младше рекомендо­вано принимать карбамазепин в виде других лекарственных форм (сироп), начальная доза для детей в возрасте 4 лет и младше состав­ляет 20-60 мг/сут с постепенным повышени­ем на 20- 60 мг/сут через день.

Поддерживающие дозы: для детей устанав­ливают из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).

Максимальные дозы: для детей в возрасте < 6 лет составляет 35 мг/кг/сут, 6-15 лет - 1000 мг/сут, >15 лет -1200 мг/сут.

Так как в отношении применения препарата по другим показаниям у детей достаточного количества достоверной информации нет, режим дозирования препарата рекомендова­но подбирать в соответствии с возрастом и весом ребенка, не превышая указанные в таблице дозировки.

Побочные эффекты:
Определенные виды нежелательных реак­ций, например, со стороны ЦНС (головокру­жение, головная боль, атаксия, сонливость, чувство усталости, диплопия), со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота), а также аллергические кожные реакции, встречаются очень часто или часто, особенно в начале лечения препаратом, или при при­менении чрезмерно высокой первоначальной дозы препарата или при лечении пожилых пациентов.

Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата.

Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекоменду­ется мониторировать концентрацию актив­ного вещества в плазме крови.

При оценке частоты встречаемости различ­ных побочных реакций использованы сле­дующие градации: "очень часто" - ≥1/10, "ча­сто" - ≥1/100 - <1/10, "нечасто" - ≥1/1000 - <1/100, "редко" - >1/10000 - <1/1000, "очень редко" - <1/10000, в том числе и отдельные сообщения.

Нарушения психики: редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, бес­покойство, агрессия, ажитация, дезориента­ция; очень редко - активация психоза.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, атаксия, сон­ливость; часто - головная боль, диплопия; нечасто - аномальные непроизвольные дви­жения (например, тремор, "порхающий" тремор /asterixis/, мышечная дистония, тики), нистагм; редко - дискинезия, глазодвига­тельные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия), хореоатетоз, перифе­рическая невропатия, парестезии, парез; очень редко - злокачественный нейролепти­ческий синдром, асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофи­лией, дисгевзия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергический дерма­тит, крапивница, которая может быть значи­тельно выраженной; нечасто - эксфолиативный дерматит; редко - системная красная волчанка, зуд; очень редко - синдром Сти­венса-Джонсона (в некоторых странах Азии классифицирован как "редко"), токсический эпидермальный некролиз, реакции фотосен­сибилизации, многоформная эритема, узло­ватая эритема, нарушения пигментации ко­жи, пурпура, акне, потливость, алопеция, гирсутизм.

Нарушения со стороны крови и лимфатиче­ской системы: очень часто - лейкопения; ча­сто - тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, анемия, истинная эритроци­тарная аплазия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Во время приема препарата может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Од­нако, в связи с тем, что эти состояния возни­кают очень редко, трудно дать количествен­ную оценку риска их возникновения. Из­вестно, что суммарный риск развития агра­нулоцитоза в общей популяции, не получав­шей лечения, составляет 4,7 случаев на 1 млн. населения в год, а апластической ане­мии - 2,0 случая на 1 млн. населения в год.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; ча­сто - сухость во рту; нечасто - диарея, за­пор; редко - боли в животе; очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит холестатиче­ского, паренхиматозного (гепатоцеллюляр­ного) или смешанного типа, деструкция внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, желтуха; очень редко - гранулематозное поражение печени, пече­ночная недостаточность.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - полиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показа­телями функции печени и деструкция внут­рипеченочных желчных протоков с умень­шением их числа (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Мо­гут также вовлекаться другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка); очень ред­ко - анафилактическая реакция, ангионевро­тический отек, гипогаммаглобулинемия.

При возникновении указанных выше реак­ций повышенной чувствительности приме­нение препарата должно быть прекращено.

Нарушения со стороны сердца: редко - нарушения внутрисердечной проводимости, брадикардия, аритмии, AV блокада с обмороками, хроническая сердеч­ная недостаточность, обострение ишемиче­ской болезни сердца.

Нарушения со стороны сосудов: редко - по­вышение или снижение артериального дав­ления; очень редко - коллапс, тромбофлебит, тромбоэмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии).

Нарушения со стороны эндокринной систе­мы: часто - отеки, задержка жидкости, уве­личение массы тела, гипонатриемия и сни­жение осмолярности крови вследствие эф­фекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приво­дит к водной интоксикации (гипонатриемии разведения), сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; очень ред­ко - галакторея, гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - дефицит фолиевой кисло­ты, снижение аппетита; очень редко - острая порфирия (острая интерметтирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия).

Нарушения со стороны почек мочевыводя­щих путей: очень редко - тубулоинтерстици­альный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, аль­буминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспус­кание, задержка мочи, расстройства половой функции/эректильная дисфункция, наруше­ния сперматогенеза (уменьшение количества сперматозоидов и их подвижности).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение аккомодации (в том числе не­четкость зрения); очень редко - помутнение хрусталика, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лаби­ринтные нарушения: очень редко - расстрой­ства слуха, в том числе шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - мышечная слабость; очень редко - нарушение костного метаболизма (снижение в плазме крови со­держания кальция и 25-гидроксихолекальциферола, приводящее к остеомаляции/остеопорозу), артралгии, миалгия, мышечные спазмы, переломы.

Нарушения со стороны дыхательной систе­мы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - реакции гиперчувствительно­сти, характеризующиеся лихорадкой, одыш­кой, пневмонитом или пневмонией.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость.

Лабораторные и инструментальные дан­ные: очень часто - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (вследствие ин­дукции этого фермента в печени), что обыч­но не имеет клинического значения; часто - повышение активности щелочной фосфатазы крови; нечасто - повышение активности трансаминаз; очень редко - повышение внут­риглазного давления, повышение концентра­ции холестерина, включая холестерин липо­протеидов высокой плотности, и триглице­ридов, изменения показателей функции щи­товидной железы - снижение концентрации тироксина (свободной и связанной фракции) и трийодтиронина и повышение концентра­ции тиреотропного гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявления­ми, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых наблюдений (частота неизвест­на):

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса простого герпеса 6 типа.

Нарушения со стороны крови и лимфатиче­ской системы: недостаточность костного мозга.

Нарушения со стороны нервной системы: седация, нарушение памяти.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Нарушения со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и си­стемными проявлениями.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзентематозный пустулез, лихеноидный кератоз, онихомадезис.

Лабораторные и инструментальные дан­ные: снижение плотности костной ткани.

Передозировка:
Передозировка проявляется обычно симпто­мами со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также явлениями, указанными в разделе "побочное действие". При передозировке возможны следующие симптомы и жалобы:

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; нарушение сознания, дезори­ентация, сонливость, ажитация, галлюцина­ции, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискине­зия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлек­сия (позже); судороги, психомоторные рас­стройства,. миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, повышение или снижение артериального давления, нарушения проводимости с рас­ширением комплекса QRS; остановка сердца и обмороки, вызванные остановкой сердца.

Пищеварительная система: рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение мото­рики толстой кишки.

Мочевыделительная система: задержка мо­чи, олигурия или анурия; задержка жидко­сти; водная интоксикация (гипонатриемия разведения), обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.

Скелетно-мышечная система: существуют сообщения о рабдомиолизе, связанном с применением карбамазепина.

Изменения со стороны лабораторных пока­зателей: гипонатриемия, возможен метабо­лический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение активности мышечной фракции, креатинфосфокиназы.

Лечение

Специфический антидот отсутствует. Перво­начально лечение должно основываться на клиническом состоянии пациента; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки. Осуществляется эвакуация содержимого же­лудка, промывание желудка, применение ак­тивированного угля. Поздняя эвакуация же­лудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному по­явлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция нарушений водно-электролитного баланса. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передо­зировке карбамазепином. Возможно повтор­ное усиление симптомов передозировки на 2- й и 3-й день после ее начала, что обусловле­но замедленным всасыванием карбамазепи­на.

Взаимодействие:
Изофермент цитохрома Р4503А4 (CYP3A4) является основным ферментом, обеспечи­вающим образование карбамазепина-10,11-эпоксида (активного метаболита). Одно­временное применение карбамазепина с ин­гибиторами изофермента CYP3A4 может привести к повышению его концентрации в плазме, что, в свою очередь, может вызвать побочные реакции. Совместное применение индукторов изофермента CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карба­мазепина и, таким образом, к возможному снижению его концентрации в плазме и, сле­довательно, к возможному уменьшению вы­раженности терапевтического эффекта. От­мена одновременно принимаемых индукто­ров изофермента CYP3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и, как следствие, приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Карбамазепин является сильным индукто­ром изофермента CYP3A4 и ферментных пе­чёночных систем первой и второй фазы и при одновременном применении с препара­тами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, может вызывать индукцию метабо­лизма и снижение концентрации их в плазме. Поскольку превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин- 10,11-трансдиол происходит при помощи микросомального фермента эпоксидгидролазы, применение препарата вместе с ингибиторами эпок­сидгидролазы может приводить к повыше­нию в плазме крови концентрации карбама­зепин- 10,11-эпоксида.

Препараты, которые могут повысить кон­центрацию карбамазепина в плазме крови: анальгезирующие и нестероидные противо­воспалительные лекарственные средства: декстропропоксифен, ибупрофен; противо­опухолевые средства (андрогены): даназол; макролидные антибиотики: эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитро­мицин; антидепрессанты: возможно дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин; противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин; противогрибковые сред­ства: производные азола (например, итрако­назол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол); блокаторы Н1-гистаминовых ре­цепторов: лоратадин, терфенадин; анти­психотические средства (нейролептики): оланзапин; противотуберкулезные средства: изониазид; противовирусные средства: ингибиторы протеазы ВИЧ для лечения ВИЧ-инфекции (например, ритонавир); противоглаукомные средства (ингибиторы карбоангидразы): ацетазоламид; гипотензивные средства (блокаторы "медленных" кальцие­вых каналов): верапамил, дилтиазем; про­тивоязвенные средства (ингибиторы прото­нового насоса, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов): омепразол, циметидин; миорелаксанты: оксибутинин, дантролен; антиагрегантные средства: тиклопидин; другие лекарственные средства и пищевые добавки: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрос­лых, только в высоких дозах).

Поскольку повышение уровня карбамазе­пина в плазме крови может привести к воз­никновению побочных реакций (например, к головокружению, сонливости, атаксии, ди­плопии), в этих ситуациях следует корриги­ровать дозу препарата и/или регулярно опре­делять концентрацию карбамазепина в плаз­ме крови.

Препараты, которые могут повысить кон­центрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и вальпромид.

Поскольку повышение уровня карбамазе­пина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к возникновению побочных реак­ций (например, к головокружению, сонли­вости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корригировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карба­мазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Препараты, которые могут снижать кон­центрацию карбамазепина в плазме крови: противоэпилептические средства: фелбамат, мезуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин и фосфенитоин, примидон и, возможно, также клоназепам; противоопухолевые средства: цисплатин или доксорубицин; противотуберкулезные сред­ства: рифампицин; бронходилатирующие средства: теофиллин, аминофиллин; средство для лечения угревой сыпи (ретиноиды): изотретиноин; другие лекарственные средства и пищевые добавки: растительные препараты, содержащие зве­робой продырявленный.

При одновременном применении с вышеука­занными препаратами может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Влияние карбамазепина на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в каче­стве сопутствующей терапии

При сов­местном применении с карбамазепином воз­можно снижение концентрации в плазме, уменьшение или даже полное прекращение действия некоторых препаратов. При одно­временном применении с карбамазепином может потребоваться коррекция доз следу­ющих препаратов: анальгезирующие и не­стероидные противовоспалительные сред­ства: бупренорфин, метадон, парацетамол, феназон, трамадол; антибиотики группы тет­рациклина: доксициклин; пероральные анти­коагулянты: варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол; антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин); противоэпилептические средства: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид; противогрибковые средства: итраконазол; антигельминтные средства: празиквантел; противоопухолевые средства: иматиниб; ан­типсихотические средства (нейролептики): клозапин, галоперидол, бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон; противовирусные средства: ингибиторы про­теазы ВИЧ, применяемые при терапии ВИЧ- инфекции (индинавир, ритонавир, саквинавир); анксиолитические средства: алпразолам, мидазом; бронходилатирующие сред­ства: теофиллин; контрацептивные средства: пероральные контрацептивные средства (не­обходим подбор альтернативных методов контрацепции); гипотензивные средства (блокаторы "медленных" кальциевых кана­лов группы дигидропиридинов): фелодипин; сердечные гликозиды: дигоксин; глюкокортикостероиды: преднизолон, дексаметазон; иммунодепрессивные средства: циклоспорин, эверолимус; средства для ле­чения заболеваний щитовидной железы: левотироксин; другие лекарственные средства и продукты питания: препараты, со­держащие эстрогены и/или прогестерон.

У женщин возможно возникновение крово­течений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись пероральные контрацептивы. Препарат мо­жет снижать терапевтический эффект перо­ральных контрацептивных препаратов вследствие индукции микросомальных эф­фектов.

Имеются сообщения о том, что на фоне при­ема карбамазепина концентрация фенитоина в плазме может как повышаться, так и сни­жаться, а концентрация мефенитоина повы­шаться (в редких случаях).

Во избежание интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концен­траций карбамазепина рекомендованная плазменная концентрация фенитоина должна быть не более 13 мкг/мл до добавления к те­рапии карбамазепина.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Возможно усиление гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в случае одновременного применения с карбамазепином.

В случае одновременного применения с леветирацетамом, возможно усиление токсического действия карбамазепина. Комбинированное применение карбамазе­пина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может приве­сти к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае послед­ней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).

Карбамазепин при одновременном приме­нении с парацетамолом повышает риск его токсического влияния на печень и снижает терапевтическую эффективность (ускорение метаболизма парацетамола).

Одновременное применение карбамазепина с производными фенотиазина, пимозидом, производными тиоксантена, молиндоном, галоперидолом, мапротилином, клозапином и трициклическими антидепрессантами при­водит к усилению угнетающего действия на центральную нервную систему и ослаблению противосудорожного эффекта карбамазепи­на.

Ингибиторы МАО увеличивают риск разви­тия гиперпиретических кризов, гипертониче­ских кризов, судорог, смертельного исхода (перед назначением карбамазепина ингиби­торы моноаминоксидазы должны быть отме­нены как минимум за 2 недели или, если поз­воляет клиническая ситуация, даже за боль­ший срок).

Одновременное применение с диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может при­водить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Карбамазепин может проявлять антогонизм действию недеполяризующих миорелаксан- тов (например, панкурония бромид). В слу­чае применения такой комбинации может возникнуть необходимость повышения дозы миорелаксантов, при этом необходимо осу­ществлять внимательное наблюдение за па­циентами, поскольку возможно более быст­рое прекращение их действия).

Снижает переносимость этанола.

Ускоряет метаболизм непрямых антикоагу­лянтов, гормональных контрацептивных ле­карственных средств, фолиевой кислоты, празиквантела, может усиливать элимина­цию гормонов щитовидной железы.

Ускоряет метаболизм лекарственного сред­ства для общей анестезии (энфлурана, галотана, фторотана) с повышением риска гепатотоксических эффектов; усиливает образо­вание нефротоксичных метаболитов метоксифлурана.

Взаимодействие с серологическими реакци­ями

Карбамазепин может привести к ложнопо­ложительному результату определения кон­центрации перфеназина методом высокоэф­фективной жидкостной хроматографии. Карбамазепин и 10,11-эпоксид карбамазепи­на могут привести к ложноположительному результату определения концентрации три­циклического антидепрессанта методом по­ляризационного флуоресцентного иммуно­анализа.

Особые указания:
Пациенты со смешанными формами эпи­лептических приступов, включающими абсанс и миоклонические приступы

Препарат неэффективен при абсансах (petit mal) и миоклонических приступах. У паци­ентов со смешанными формами эпилептиче­ских приступов препарат должен применять­ся с осторожностью и только при условии обеспечения регулярного медицинского наблюдения (из-за возможного усиления приступов). В случае усиления приступов препарат следует отменить.

Снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов

Во время применения препарата с различ­ной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. Однако в большинстве случаев эти явления преходящи и обычно не являют­ся предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения, следует проводить клинические анализы крови, включая подсчёт числа тром­боцитов и, возможно, ретикулоцитов, а так­же концентрации железа в сыворотке крови. Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсично­сти, свойственных вероятным гематологиче­ским нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае по явления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, язвы в поло­сти рта, беспричинное возникновение кро­воподтёков, геморрагий в виде петехий или пурпуры.

В тех случаях, когда во время лечения отме­чено низкое содержание лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденция к их сниже­нию), следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и показателями развер­нутого клинического анализа крови. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, препарат должен быть отме­нен.

Дерматологические реакции

Тяжелые дерматологические реакции при применении карбамазепина, включая син­дром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдрома Лайелла), развивались приблизительно в 1-6 случа­ях на 10000 впервые принимавших карбамазепин в странах с преимущественно европео­идным населением. Препарат следует немед­ленно отменить в том случае, если отмеча­ются признаки и симптомы, предположи­тельно свидетельствующие о развитии син­дрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла.

При развитии тяжёлых (в ряде случаев угро­жающих жизни пациента) кожных реакций, пациент должен быть госпитализирован в стационар. В большинстве случаев синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла раз­вивались в первые месяцы терапии препара­том.

Данные ретроспективного анализа у пациен­тов японской национальности и жителей Се­верной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (син­дром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофилией и си­стемными проявлениями, острый генерали­зованный экзантематозный пустулез и пят­нисто-узелковая сыпь) у носителей аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоци­тарного антигена (HLA) и применением кар­бамазепина.

Частота аллеля HLA-A*3101 гена человече­ского лейкоцитарного антигена (HLA) мо­жет отличаться у различных этнических групп. Частота аллеля составляет менее 5% в населении Европы, Австралии, Азии, Афри­ки и Северной Америки, исключения состав­ляют от 5% до 12%. Частота более 15% уста­новлена у некоторых этнических групп Юж­ной Америки (Аргентина и Бразилия), ко­ренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Споке, в Мексике - Сано- ра Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10- 15% среди других коренных жителей данных регионов.

При назначении карбамазепина возможным носителям аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, евро­пеоидам, коренным жителям Америки, лати­ноамериканцам, народам юга Индии и ара­бам) рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Назначать препа­рат носителям данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превы­шает возможный риск.

Пациентам, уже получающим карбамазепин, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев от­мечались в первые месяцы применения пре­парата (вне зависимости от наличия HLA- А*3101).

По данным ретроспективного анализа при­менения препарата у пациентов китайской национальности имеется корреляция между частотой развития синдрома Стивенса- Джонсона и синдрома Лайела и наличием в геноме пациента аллеля HLA-B*1502 гена человеческого лейкоцитарного антигена (НLA).

При применении карбамазепина у пациентов в странах Азиатского региона (Таиланд, Ма­лайзия, Филиппины), где отмечается пре­имущественное распространение аллеля HLA-B*1502, было выявлено повышение ча­стоты развития (от градации "очень редко" (<1/10000) до "редко" (>1/10000 - <1/1000)) тяжёлых дерматологических реакций, вклю­чая синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 составляет: на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии - более 15 %, в Тайване - 10 %, в Северном Китае - 4 %, в Южной Азии (включая Индию) - 2-4 %, в Японии и Корее - менее 1%. Распространён­ность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной и американоидной (латиноаме­риканцы и индейцы) рас незначительна.

При назначении карбамазепина возможным носителям аллеля HLA-B*1502 (например, лицам китайской национальности) реко­мендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Назначать препарат носи­телям данного аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. У лица европеоидной, негроидной и американоидной рас проведе­ние генотипирования по аллелю HLA- В*1502 перед назначением карбамазепина необязательно.

Пациентам, уже получающим терапию карбамазепином, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, по­скольку тяжёлые кожные реакции в боль­шинстве случаев отмечались в первые ме­сяцы применения препарата (вне зависимо­сти от наличия HLA-B*1502 аллеля). Показано, что выявление пациентов с нали­чием аллеля HLA-B*1502 и отсутствие назначения карбамазепина таким пациентам снижает случаи карбамазепин- индуцированных синдрома Стивенса- Джонсона или синдрома Лайелла.

Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля за со­стоянием пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. Раз­витие тяжелых поражений кожи возможно у пациентов отрицательных по данным алле­лям. Также во многих случаях у пациентов, положительных по аллелям HLA-B*1502 и HLA-A*3101, при применении карбамазепи­на не отмечалось развития тяжелых кожных синдромов.

Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентность пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствую­щие заболевания или уровень контроля за дерматологическими реакциями, на частоту развития тяжёлых кожных реакций не уста­новлено.

Слабо выраженные кожные реакции, напри­мер, изолированная макулярная или макулопапулезная экзантема, в большинстве случа­ев являются транзиторными и нетяжёлыми, обычно проходят в течение нескольких дней или недель при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Тем не ме­нее, поскольку дифференциальная диагно­стика между ранними проявлениями тяжё­лых кожных реакций и слабо выраженными преходящими кожными высыпаниями может быть затруднена, при развитии любых кож­ных реакций пациент должен находиться под наблюдением врача (с целью своевременного прекращения терапии препаратом в случаях ухудшения состояния пациента).

Существует взаимосвязь между наличием в геноме аллеля HLA-A*3101 и развитием ме­нее тяжёлых кожных реакций (таких как ре­акции гиперчувствительности к антикон­вульсантам или нетяжелая макулезная экзан­тема), для аллеля HLA-B*1502 такая взаимо­связь не установлена.

Реакции гиперчувствительности

При развитии гиперчувствительности к пре­парату у пациентов могут наблюдаться как отдельные поражения кожи, печени, крове­носной и лимфатической систем или других органов, так и их сочетание, что следует рас­сматривать как системную реакцию.

В случае развития проявлений и симптомов гиперчувствительности к препарату его сле­дует немедленно отменить.

Пациентов с известной повышенной чув­ствительностью к карбамазепину следует информировать о возможности в 25-30 % случаев развития реакций повышенной чув­ствительности на окскарбазепин. Перекрёстная реакция повышенной чув­ствительности встречается также между карбамазепином и фенитоином.

Гипонатриемия

Развитие гипонатриемии ассоциировано с применением карбамазепина. У пациентов с уже существующими поражениями почек, связанными с низким содержанием натрия в сыворотке крови, или у пациентов, получа­ющих одновременно лекарственные сред­ства, снижающие содержание натрия (например, диуретики, лекарственные сред­ства, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), должно определяться сывороточное содержание натрия до начала терапии карбамазепином. После этого со­держание натрия следует определять при­мерно через две недели, а затем ежемесячно в течение первых трех месяцев терапии, или в соответствии с клинической необходимо­стью. Данные факторы риска особенно часто встречаются у пожилых пациентов, Если гипонатриемия наблюдается, ограничение во­ды является важным критерием для опреде­ления состояния при наличии клинических показаний.

Гипотиреоз

Карбамазепин может снижать сывороточные концентрации гормонов щитовидной железы путем индукции ферментов, что требует уве­личения дозы препаратов, применяемых для заместительной терапии, у пациентов с гипо­тиреозом. У данной категории пациентов не­обходим мониторинг функции щитовидной железы для подбора дозы препаратов заме­стительной терапии.

Нарушения функции печени

Перед назначением препарата и в процессе лечения необходимо исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболевании печени, а также у пациентов пожилого воз­раста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появле­нии активного заболевания печени препарат следует немедленно отменить.

Нарушения функции почек

Перед началом лечения препаратом и перио­дически в процессе терапии рекомендуется исследование общего анализа мочи и уровня мочевины в крови.

М-холиноблокирующая активность

Препарат обладает слабой антихолинергической активностью. Поэтому в случае при­менения препарата у пациентов с повы­шенным внутриглазным давлением и за­держкой мочи необходим постоянный кон­троль этого показателя.

Психические нарушения

Следует принимать во внимание возмож­ность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста - возможность развития дезориентации или психомоторного возбуждения.

Суицидальное поведение или намерения

Лечение противоэпилептическими препара­тами, в том числе и карбамазепином, может сопровождаться возникновением суицидаль­ных попыток/суицидальных намерений. Па­циентов (и обслуживающий персонал) нужно предупредить о необходимости следить за появлением суицидальных попы­ток/суицидальных намерений и в случае воз­никновения симптомов немедленно об­ращаться за медицинской помощью.

Эндокринологические нарушения

Имеются отдельные сообщения о наруше­ниях мужской фертильности и/или наруше­ниях сперматогенеза. Однако причинная вза­имосвязь этих нарушений с приемом карбамазепина к настоящему времени не доказана. Препарат может снизить эффективность ле­карственных средств, содержащих эстро­гены и/или прогестерон, поэтому женщинам детородного возраста в период лечения пре­паратом следует применять альтернативные методы предохранения от беременности.

Определение концентрации карбамазепина о плазме крови

Хотя взаимосвязь между дозой препарата, концентрацией карбамазепина в плазме кро­ви, его клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, тем не менее, регулярное определение кон­центрации карбамазепина может быть целе­сообразным в следующих случаях: при рез­ком повышении частоты приступов, для то­го, чтобы проверить, принимает ли пациент препарат должным образом; во время бере­менности; при лечении детей или подрост­ков; при подозрении на нарушения всасыва­ния препарата; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств.

Перевод на карбамазепин с другого противоэпилептического лекарственного средства

При переводе пациента на карбамазепин сле­дует постепенно снижать дозу ранее назна­ченного противоэпилептического лекарственного средства вплоть до его пол­ной отмены.

Совместный прием с алкоголем

На время терапии необходимо отказаться от приёма алкоголя, так как карбамазепин уси­ливает угнетающее действие алкоголя на центральную нервную систему.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повы­шенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (скорость реакции может быть нарушена вследствие возникно­вения головокружения, сонливости, наруше­ния зрения, особенно в начале лечения или в период подбора дозы). Пациенты должны быть предупреждены о возможных опасно­стях при управлении автотранспортом и ра­боте с механизмами.

Форма выпуска и дозировка:
Таблетки, 200 мг.

Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1, 2, 3, 4, 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
2 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту