Полайви (лиофилизат для приг. р-ра для инфузий 140 мг № 1 фл.) Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Швейцария в аптеках города Екатеринбурга

Регистрационный номер

ЛП-006599

 

Торговое наименование

Полайви®

 

Международное непатентованное или группировочное наименование

Полатузумаб ведотин

 

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

 

1 флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество: полатузумаб ведотин – 140 мг;

вспомогательные вещества: янтарная кислота – 8.27 мг, натрия гидроксид – 3.80 мг, сахароза – 288 мг, полисорбат 20 – 8.4 мг.

 

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг полатузумаб ведотина.

 

Описание

Лиофилизат от белого до серовато-белого цвета.

 

Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка коричневатая жидкость.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – антитела моноклональные.

 

Код АТХ

L01XC37

 

Фармакодинамика

 

Механизм действия

 

Полатузумаб ведотин представляет собой СD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е – ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

 

Фармакодинамические эффекты

 

Кардиоэлектрофизиология

 

Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по электрокардиографии (ЭКЕ) в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.

 

Иммуногенность

 

Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.

 

В опорном клиническом исследовании у 8 из 134 (6%) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в ≥1 временных точках после исходного уровня. По результатам семи клинических исследований у 14 из 536 (2.6%) пациентов отмечались положительные результаты анализов на антитела к полатузумабу ведотину в ≥1 временных точках после исходного уровня. Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.

 

Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

 

Фармакокинетика

 

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе Е8 мг/кг средняя максимальная концентрация (Сmax) асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности (AUCinf) составила 1860 (±966) день*нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения в цикле 6 составил ~12 дней (95% доверительный интервал 8.1-19.5 дней) для асММАЕ.

 

На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80% от теоретического значения в равновесном состоянии.

 

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, Сmax составила 6.82 (±4.73) нг/мл; время до достижения максимальной концентрации в плазме – приблизительно 2.5 дня, терминальный период полувыведения – приблизительно 4 дня. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

 

На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%.

 

Всасывание

 

Препарат Полайви® вводится путем внутривенной инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

 

Распределение

 

Согласно оценке популяции центральный объем распределения асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объему плазмы.

 

В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71%-77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98.

 

Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом Р-гп (Р-гликопротеина), но не является ингибитором Р-гп в клинически значимых концентрациях.

 

Метаболизм

 

Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись.

 

Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома Р450 (CYP). ММАЕ – это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

 

ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

 

Выведение

 

Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/день.

 

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть – с мочой.

 

Особые группы пациентов

 

Пациенты детского возраста

 

Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

 

Пациенты пожилого возраста

 

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n=187) и ≥65 лет (n=273) не отмечалось.

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин, n=161) или средней (КК 30-59 мл/мин, n=109) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин, n=185). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК 15-29 мл/мин, n=3) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

 

Пациенты с нарушением функции печени

 

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести [активность ACT (аспартатаминотрансферазы) или АЛТ (аланинаминотрансферазы) >1.0-2.5хВГН (верхней границы нормы) или общего билирубина >1.0-1,5хВГН, n=54] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=399).

 

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5-3хВГН, n=2) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени отсутствуют.

 

В комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

 

Повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания.

Дети и подростки <18 лет.

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особые указания»).

 

Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, которые находятся на диализе.

Нарушение функции печени средней и тяжелой степеней тяжести; пациенты после пересадки печени.

Одновременное применение с ингибитором изофермента CYP3A4.

 

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин

 

Женщины

 

Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

 

Мужчины

 

Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

 

Беременность

 

Применение препарата Полайви® во время беременности противопоказано. Данные у беременных женщин, применяющих препарат Полайви®, отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин детородного потенциала необходимо проверить статус беременности до начала лечения.

 

Период грудного вскармливания

 

Неизвестно, выводится ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Женщинам следует прекратить грудное вскармливания во время терапии препаратом Полайви®.

 

Фертильность

 

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.

 

Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви®, не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

 

Способ применения и дозы

Препарат Полайви® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

 

Рекомендуемый режим дозирования

 

Рекомендуемая доза препарата Полайви® составляет 1.8 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В день 1 каждого цикла препарат Полайви®, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви® рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м²/сутки в день 1 и 2 каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба – 375 мг/м² в день 1 каждого цикла.

 

Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1.8 мг/кг препарата Полайви® в общей дозе >240 мг.

 

В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви®.

 

Пропуск в плановом введении

 

При пропуске запланированной дозы препарата Полайви® необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.

 

Коррекция дозы

 

В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем.

 

Для коррекции дозы при периферической нейропатии (см. раздел «Особые указания») см. таблицу 1 ниже.

 

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Полайви® при периферической нейропатии.

 

Степень тяжести периферической нейтропатии в день 1 любого цикла Коррекция дозы

2-3 степень тяжести Приостановить введение препарата Полайви® до снижения тяжести явления до ≤1 степени.

При снижении тяжести явления до ≤1 степени в течение 14 дней включительно следует возобновить введение препарата в сниженной дозе 1.4 мг/кг и не повышать ее в дальнейшем.

Если доза была снижена ранее до 1.4 мг/кг, следует прекратить применение препарата Полайви®.

Если тяжесть явления не снизилась до ≤1 степени в течение 14 дней включительно, следует прекратить применение препарата Полайви®.

4 степень тяжести Следует прекратить применение препарата Полайви®.

 

Для коррекции дозы при миелосупрессии см. таблицу 2 ниже.

 

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Полайви®, бендамустина и ритуксимаба при миелосупрессии.

 

Степень тяжести миелосупрессии в день 1 любого цикла Коррекция дозыa

Нейтропения 3-4 степени тяжести Приостановить применение всех препаратов до восстановления показателя АЧН (абсолютное число нейтрофилов) до >1000/мкл.

При восстановлении показателя АЧН до >1000/мкл в течение 7 дней включительно возобновить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы.

При восстановлении показателя АЧН до >1000/мкл после дня 7:

• возобновить применение всех препаратов, при этом снизить дозу бендамустина с 90 мг/м² до 70 мг/м² или с 70 мг/м² до 50 мг/м²;

• если ранее доза бендамустина была снижена до 50 мг/м², следует прекратить применение всех препаратов.

Тромбоцитопения 3-4 степени тяжести Приостановить применение всех препаратов до восстановления показателя тромбоцитов до >75000/мкл.

При восстановлении показателя тромбоцитов до >75000/мкл в течение 7 дней включительно возобновить применение всех препаратов без дополнительного снижения дозы.

При восстановлении показателя тромбоцитов до >75000/мкл после дня 7:

• возобновить применение всех препаратов, при этом снизить дозу бендамустина с 90 мг/м² до 70 мг/м² или с 70 мг/м² до 50 мг/м²;

• если ранее доза бендамустина была снижена до 50 мг/м², следует прекратить применение всех препаратов.

a Если первичной причиной является лимфома, снижение дозы бендамустина может не потребоваться.

 

 

Для коррекции дозы при инфузионных реакциях см. таблицу 3 ниже.

 

Таблица 3. Коррекция дозы препарата Полайви®, бендамустина и ритуксимаба при инфузионных реакциях.

 

Степень тяжести инфузионной реакции в день 1 любого цикла Коррекция дозы

Инфузионная реакция 1-3 степени тяжести Прервать инфузию препарата Полайви® и провести поддерживающее лечение.

При первом появлении хрипов в легких, бронхоспазма или генерализованной крапивницы 3 степени тяжести полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем.

При повторном появлении хрипов в легких или крапивницы 2 степени тяжести или возобновлении любого симптома 3 степени тяжести полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем.

В остальных случаях после полного разрешения симптомов инфузия может быть возобновлена с уменьшением скорости введения на 50% от таковой до прерывания инфузии. При отсутствии симптомов, связанных с инфузионной реакцией, скорость инфузии можно увеличить с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут.

В следующем цикле инфузию препарата Полайви® следует проводить в течение 90 минут. При отсутствии инфузионых реакций последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Необходимо проводить премедикацию во всех циклах терапии.

Инфузионная реакция 4 степени тяжести Незамедлительно остановить инфузию препарата Полайви®.

Провести поддерживающее лечение.

Полностью прекратить применение препарата Полайви® и не возобновлять его в дальнейшем.

 

Дозирование в особых случаях

 

Пациенты пожилого возраста

 

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Особые группы пациентов»).

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

Коррекции дозы препарата Полайви® у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется. Рекомендуемая доза у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена в связи с ограниченными данными.

 

Пациенты с нарушением функции печени

 

Следует избегать введения препарата Полайви® у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1.5хВГН).

 

При введении препарата Полайви® пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в ≤1.5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется.

 

В изучаемой популяции пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (определямой как активность ACT или АЛТ >1.0-2.5хВГН или показатель общего билирубина >1.0-1.5хВГН) отмечалось увеличение экспозиции неконъюгированного ММАЕ на 40%, которое не считалось клинически значимым.

 

Пациенты детского возраста

 

Безопасность и эффективность препарата Полайви® у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные недоступны.

 

Способ применения

 

Препарат Полайви® предназначен для внутривенного введения.

 

Длительность внутривенной инфузии при введении первой дозы препарата Полайви® должна составлять 90 минут. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 минут после ее завершения.

 

Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 минут. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 минут после ее завершения.

 

Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви® и его разведение (приготовление раствора для инфузий) должно проводиться в асептических условиях.

 

Препарат Полайви® следует вводить путем внутривенной капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя.

 

Инструкции по приготовлению концентрата препарата Полайви® и его последующему разведению (приготовлению раствора для инфузий) перед введением препарата см. ниже в подразделе «Подготовка к введению».

 

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

 

Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом. Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел «Подготовка к введению»).

 

Подготовка к введению

 

Общие меры предосторожности

 

Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств.

 

Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы.

 

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

 

Для приготовления концентрата препарат Полайви® следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций.

 

Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл (0.45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы. Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

 

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора)

 

Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви®. Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат.

Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать.

Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 часов при температуре 2-8 °С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

 

Инструкции по приготовлению раствора для инфузии

 

Восстановленный раствор препарата Полайви® следует развести до финальной концентрации 0.72-2.7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.

Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви®, следует по формуле:

 

С использованием стерильного шприца отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайви® и ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.

Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.

Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 часов при температуре 2-8 °С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 минут при комнатной температуре (9-25 °С) или 24 часов при температуре 2-8 °С. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой с воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузии.

 

Препарат Полайви® следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером.

 

Препарат Полайви® не следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше.

 

Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайви® и инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан или фторированный этиленпропилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.

 

Утилизация

 

Препарат Полайви® предназначен только для однократного применения.

 

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

 

Резюме профиля безопасности

 

В целом в ходе программы клинической разработки 588 пациентов получили препарат Полайви®. Нежелательные реакции, описанные в данном разделе, отмечались в опорном исследовании в ходе терапии и в период последующего наблюдения у пациентов с диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой, ранее получавших лечение. В среднем, пациенты получили 5 циклов в группе терапии препаратом Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и 3 цикла терапии в группе терапии бендамустином и ритуксимабом.

 

У пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритусимабом, наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями были анемия (46.7%), тромбоцитопения (46.7%), нейтропения (46.7%), повышенная утомляемость (40.0%), диарея (37.8%), тошнота (33.3%) и пирексия (33.3%).

 

У 27% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьезные нежелательные реакции: фебрильная нейтропения (6.7%), пирексия (4.4%) и пневмония (4.4%).

 

Нежелательными реакциями, которые привели к отмене терапии у >5% пациентов, были тромбоцитопения (8.9%) и нейтропения (6.7%).

 

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категориями частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

 

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – пневмонияа, герпесвирусная инфекцияа, инфекция верхних дыхательных путей; часто – сепсис, цитомегаловирусная инфекция.

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; часто – панцитопения.

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипокалиемия, гипокальциемия, гипоальбуминемия, снижение аппетита.

 

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение; часто – нарушение походки, парестезия, гипестезия.

 

Нарушения со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрительного восприятия.

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель, часто – пневмонит.

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе, боль в верхней части живота.

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – зуд.

 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия.

 

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышенная утомляемость, пирексия, астения, озноб.

 

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – снижение массы тела; часто – повышение активности трансаминаз, повышение активности липаз, гипофосфатемия.

 

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто – инфузионные реакцииб.

 

а нежелательная реакция с летальным исходом.

б определялась как все нежелательные явления, регистрировавшиеся как связанные с изучаемой терапией в течение 24 часов после инфузии.

 

Нечастые, редкие и очень редкие нежелательные реакции: отсутствуют.

 

Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованиях

 

Явления нейтропении, тромбоцитопении и анемии ≥3 степени тяжести отмечались у 40%, 37.8% и 24.4% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, соответственно.

 

Миелосупрессия

 

В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 8.9% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2.6% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб.

 

Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 11.1% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5.1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб.

 

Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб, не прекратил терапию в связи с анемией.

 

Периферическая нейропатия

 

У пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, явления периферической нейропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 26.7% и 13.3%, соответственно. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб явления периферической нейропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 2.6% и 5.1%, соответственно. Явлений периферической нейропатии 3-5 степеней тяжести не отмечалось ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб. В связи с периферической нейропатией 2.2% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, прекратили терапию препаратом Полайви®, у 4.4% была снижена доза препарата Полайви®. Ни у одного из пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, не потребовалось прекращения терапии или снижения дозы в связи с периферической нейропатией. У пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, медиана времени до развития первого явления периферической нейропатии составила 1.8 месяцев; у 61.1% пациентов с периферической нейропатией сообщалось о разрешении явления.

 

Инфекции

 

У 53.3% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и у 51.3% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. У 28.9% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 8.9% пациентов. У 30.8% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 10.3% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратил 1 пациент (2.2%), получавший препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5.1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб.

 

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

 

При применении препарата Полайви® в комбинации с бендамустином и обинутузумабом был зарегистрирован один случай прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшей антитела к CD-20.

 

Гепатотоксичность

 

В другом исследовании было отмечено 2 случая серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное повреждение и стеатоз печени), которые были обратимыми.

 

Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта

 

Явления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у 80.0% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 64.1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления 3-4 степени тяжести отмечались у 22.2% пациентов, получавших препарат Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 12.8% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея и тошнота.

 

В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не отмечалось.

 

Максимальная изученная доза на данный момент составляет 2.4 мг/кг в виде внутривенной инфузии, что было связано с более высокой частотой и тяжестью явлений периферической нейропатии. У пациентов с передозировкой следует незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за их состоянием.

 

Отдельных клинических исследований лекарственных взаимодействий полатузумаба ведотина у человека не проводилось.

 

Лекарственные взаимодействия с ингибиторами, субстратами ши индукторами изофермента CYP3А и ингибиторами Р-гп

 

Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гп (например, кетоконазол), могут увеличивать AUC неконъюгированного ММАЕ на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента CYP3A4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности.

 

Не предполагается влияния неконъюгированного ММАЕ на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

 

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного ММАЕ.

 

Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом и бендамустином в комбинации с полатузумабом ведотином

 

Фармакокинетика ритуксимаба и бендамустина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC асММАЕ в плазме на 24% и снижением AUC неконъюгированного ММАЕ в плазме на 37%. Коррекции дозы не требуется.

 

Бендамустин не оказывает влияния на AUC асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ в плазме.

 

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.

 

Терапия препаратом Полайви® должна назначаться онкологом или гематологом. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

 

Миелосупрессия

 

У пациентов, получавших препарат Полайви®, отмечались случаи серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении, начиная с первого цикла терапии. В ходе клинической разработки препарата требовалась профилактика гранулоцитарный колониестимулирующим фактором, таким образом, следует рассмотреть необходимость проведения профилактики в ходе терапии.

 

При применении препарата Полайви® также могут отмечаться тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением препарата Полайви® следует проверять общий развернутый анализ крови. У пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией 3 или 4 степени тяжести следует рассмотреть более частое проведение лабораторных анализов и/или прерывание или прекращение применения препарата Полайви® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Периферическая нейропатия

 

У пациентов, получавших препарат Полайви®, отмечались случаи периферической нейропатии, начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает. У пациентов с периферической нейропатией в анамнезе может наблюдаться ухудшение состояния.

 

Преимущественно наблюдались случаи сенсорной периферической нейропатии, однако также отмечались случаи двигательной периферической нейропатии и сенсорнодвигательной периферической нейропатии. Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов периферической нейропатии, таких как гипестезия, гиперстезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам с впервые выявленной периферической нейропатией или ухудшением состояния при периферической нейропатии может потребоваться прерывание введения, снижение дозы или прекращение применения препарата Полайви® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Инфекции

 

У пациентов, получавших препарат Полайви®, отмечались инфекции (серьезные, угрожающие жизни или с летальным исходом, в том числе оппортунистические), а именно: пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, вызываемую pneumocystis jirovecii, и пневмонию, вызываемую другими грибками), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция (см. раздел «Побочное действие»). Отмечались случаи реактивации латентных инфекций. Пациентам необходимо тщательное наблюдение в ходе лечения на предмет возникновения признаков бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и медицинская консультация при появлении признаков и симптомов.

 

Следует рассмотреть необходимость проведения профилактики инфекционных заболеваний в ходе лечения препаратом Полайви®.

 

Не следует применять препарат Полайви® у пациентов с активной тяжелой инфекцией. У пациентов с серьезными инфекциями необходимо прекратить применение препарата Полайви® и сопутствующей химиотерапии.

 

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

 

Применение препарата Полайви® у пациентов с ВИЧ не оценивалось. Информация касательно одновременного применения с ингибиторами изофермента CYP3A представлена в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

 

Иммунизация

 

Во время терапии препаратом Полайви® не следует применять живые или живые ослабленные вакцины. У пациентов, недавно получивших живые вакцины, исследования не проводились.

 

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

 

При применении препарата Полайви® наблюдались случаи прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих отклонений, свидетельствующих о развитии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ применение препарата Полайви® и сопутствующей химиотерапии следует приостановить. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата Полайви® и сопутствующую химиотерапию необходимо полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

 

Синдром лизиса опухоли

 

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск синдрома лизиса опухоли может быть повышен. Перед началом терапии препаратом Полайви® следует принять соответствующие/профилактические меры согласно локальным руководствам. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения синдрома лизиса опухоли в ходе терапии препаратом Полайви®.

 

Инфузионные реакции

 

Препарат Полайви® может вызывать инфузионные реакции, в том числе тяжелые. Отсроченные инфузионные реакции отмечались, самое позднее, через 24 часа после введения препарата Полайви®.

 

Перед применением препарата Полайви® следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик, за пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии. При возникновении инфузионной реакции следует прервать инфузию и оказать соответствующую медицинскую помощь (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Эмбриофетальная токсичность

 

Препарат Полайви® может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. Беременная женщина должна быть проинформирована о риске для плода.

 

Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви® (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви® (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»).

 

Фертильность

 

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность. Таким образом, мужчинам, получающим препарат Полайви®, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»).

 

Пожилые пациенты

 

Среди 173 пациентов, получавших препарат Полайви® в опорном клиническом исследовании, 95 пациентов (55%) были ≥65 лет. У пациентов ≥65 лет отмечалась численно более высокая частота серьезных нежелательных реакций (64%) по сравнению с пациентами <65 лет (53%). Клинические исследования препарата Полайви® не включают достаточного числа пациентов ≥65 лет для определения ответа отличающегося от такового у более молодых пациентов.

 

Гепатотоксичность

 

У пациентов, получавших препарат Полайви®, отмечались серьезные случаи гепатотоксичности, согласующиеся с гепатоцеллюлярным повреждением, а именно: увеличение активности трансаминаз и/или билирубина (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития гепатотоксичности может повышаться при наличии заболевания печени в анамнезе, исходном повышении активности печеночных ферментов и сопутствующем приеме лекарственных препаратов. Следует контролировать активность печеночных ферментов и показатель билирубина.

 

Вспомогательные вещества

 

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, таким образом, можно сказать, что он практически не содержит натрий.

 

Препарат Полайви® оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

 

При применении препарата Полайви® могут отмечаться инфузионные реакции, периферическая нейропатия, повышенная утомляемость и головокружение (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).

 

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 140 мг

 

По 140 мг полатузумаба ведотина во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ/Ф.США/ЯФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

 

1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

 

С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

 

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

 

Хранить при температуре 2-8 °С в картонной пачке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Отпускают по рецепту.

 

Владелец регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

 

Производство готовой лекарственной формы, фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная/потребительская упаковка) и выпускающий контроль качества

Производитель

БСП Фармасьютикалз С.п.А., Италия

BSP Pharmaceuticals S.p.A., Via Appia Km 65.561, 04013 Latina Scalo (LT), Italy

 

Фасовщик (первичная упаковка)

 

БСП Фармасьютикалз С.п.А., Италия

BSP Pharmaceuticals S.p.A., Via Appia Km 65.561, 04013 Latina Scalo (LT), Italy

 

Упаковщик (вторичная/потребительская упаковка)

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland

 

Выпускающий контроль качества

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland