Циклофоцил (порошок для приг. р-ра для внутривенного введения 1000 мг № 1 фл.) Фармасинтез-Норд АО (г. Санкт-Петербург) Россия в аптеках города Екатеринбурга

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения	200 мг	3 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		200 мг - флаконы - пачки картонные - По рецепту 200 мг - флаконы (10 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (10 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (100 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (100 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (15 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (15 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (20 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (20 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (25 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (25 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (30 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (30 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (35 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (35 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (40 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (40 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (45 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (45 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (5 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (5 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (50 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (50 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (55 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (55 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (60 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (60 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (65 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (65 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (70 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (70 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (75 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (75 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (80 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (80 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (85 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (85 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (90 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (90 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (95 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (95 шт.) - пачки картонные - для стационаров
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения	500 мг	3 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		200 мг - флаконы (10 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (100 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (15 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (20 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (25 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (30 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (35 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (40 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (45 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (5 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (50 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (55 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (60 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (65 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (70 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (75 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (80 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (85 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (90 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (95 шт.) - пачки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы - пачки картонные - По рецепту 500 мг - флаконы (10 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (100 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (15 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (20 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (25 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (30 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (35 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (40 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (45 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (5 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (50 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (55 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (60 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (65 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (70 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (75 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (80 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (85 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (90 шт.) - коробки картонные - для стационаров 500 мг - флаконы (95 шт.) - коробки картонные - для стационаров
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения	1000 мг	3 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		1000 мг - флаконы - пачки картонные - По рецепту 1000 мг - флаконы (10 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (100 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (15 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (20 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (25 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (30 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (35 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (40 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (45 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (5 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (50 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (55 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (60 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (65 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (70 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (75 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (80 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (85 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (90 шт.) - коробки картонные - для стационаров 1000 мг - флаконы (95 шт.) - коробки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (10 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (100 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (15 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (20 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (25 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (30 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (35 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (40 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (45 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (5 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (50 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (55 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (60 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (65 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (70 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (75 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (80 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (85 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (90 шт.) - пачки картонные - для стационаров 200 мг - флаконы (95 шт.) - пачки картонные - для стационаров

 

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	Акционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд")	г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 74, лит. А	Россия

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

 

Код АТХ	АТХ
L01AA01	Циклофосфамид

 

Циклофоцил (Cyclophocil)

Действующее вещество:
Циклофосфамид
Входит в перечень:
ЖНВЛП
Лекарственная форма:  
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Состав:
На один флакон

Действующее вещество:

Циклофосфамида моногидрат

213,8 мг

534,5 мг

1069,0 мг

в пересчете на циклофосфамид безводный

200 мг

500 мг

1000 мг.

Описание:
Белый или почти белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение
АТХ:  
L01AA01   Циклофосфамид

Фармакодинамика:
Циклофосфамид является противоопухолевым препаратом класса оксазафосфоринов, химически близким к азотистому иприту.

Циклофосфамид неактивен in vitro, он активируется в организме в основном в печени под действием микросомальных ферментов в результате преобразования в 4- гидроксициклофосфамид, который существует в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанному, частично ферментативному преобразованию в неактивные и активные метаболиты (в частности, фосфорамидный иприт и акролеин).

Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении. Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее, он является причиной побочных эффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.

Невозможно исключить перекрестной резистентности, в частности, со структурно родственными противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, ифосфамидом, а также с другими алкилирующими агентами.

Фармакокинетика:
Наблюдаются биоэквивалентные уровни препарата в крови после внутривенного и перорального введения.

Всасывание

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Содержание циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови после однократного внутривенного введения циклофосфамида с радиоактивной меткой существенно снижается в течение 24 часов, хотя некоторые количества могут быть обнаружены в плазме крови до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биотрансформация происходит только в организме.

У пациентов с нарушением функции печени наблюдается замедление биотрансформации циклофосфамида. В случае патологического снижения холинэстеразной активности отмечается увеличение периода полувыведения из сыворотки крови.

Циклофосфамид выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Выведение

Средний период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет примерно 7 часов у взрослых и примерно 4 часа у детей.

Для циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками. Тем не менее, связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50%. Циклофосфамид и его метаболиты экскретируются преимущественно почками. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы. Стандартной рекомендацией является снижение дозы на 50% у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.

У пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови от 3,1 до 5 мг/100 мл рекомендуется снижение дозы на 25%.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

После внутривенного введения высоких доз циклофосфамида перед аллогенной трансплантацией костного мозга концентрация нативного циклофосфамида в плазме крови характеризуется линейной кинетикой первого порядка. Интраиндивидуальное распределение дозы, вызванное фактором свертывания крови VIII, не влияет на параметры фармакокинетики нативного циклофосфамида. Менее 15% от введенной дозы экскретируется в виде неизмененного препарата с мочой. Тем не менее, по сравнению со стандартной терапией циклофосфамидом, наблюдается повышение уровня неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, но не этапов метаболизма, приводящих к образованию неактивных метаболитов.

На протяжении многодневной высокодозной терапии циклофосфамидом значения площади под кривой зависимости концентрации исходного вещества в плазме от времени снижаются, что, вероятно, обусловлено аутоиндукцией микросомального метаболизма.

Показания:
Препарат Циклофоцил может применяться как в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, так и в качестве монотерапии при следующих заболеваниях:

Острый лимфобластный или хронический лимфоцитарный лейкоз, миелоидный/миелогенный лейкоз;
Злокачественные лимфомы: болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома;
Множественная миелома;
Метастазирующие и неметастазирующие злокачественные солидные опухоли: рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, саркома Юинга;
Адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;
Паллиативная терапия метастатического рака молочной железы;
Герминогенные опухоли, саркома мягких тканей, ретикулосаркома;
Лечение реакции отторжения трансплантата;
Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга:
при тяжелой апластической анемии в качестве монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;
острый миело- или лимфобластный лейкоз в комбинации с общим облучением тела или бусульфаном;
хронический миелолейкоз в комбинации с общим облучением тела или бусульфаном.
Прогрессирующие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка (в том числе тяжелые формы волчаночного нефрита), склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), миастения gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера).
Применение препарата Циклофоцил при лечении волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера должно происходить иод наблюдением лечащего врача, имеющего опыт работы с этими заболеваниями и препаратом Циклофоцил.

Примечание: Если при применении препарата Циклофоцил развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение препаратом Циклофоцил следует отменить до нормализации состояния.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или его метаболитам;
Тяжелые нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которым назначали цитотоксические средства и/или лучевую терапию);
Воспаление мочевого пузыря (цистит);
Обструкция мочевыводящих путей;
Беременность и период кормления грудью;
Выраженный инфекционный процесс.
До начала проведения кондиционирования циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной (эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с донором по системе HLA при хроническом миелоидном лейкозе.

С осторожностью:
Заболевания сердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности; острая порфирия; острые инфекции мочевыводящих путей; тяжелые нарушения функции костного мозга; тяжелая иммуносупрессия; сахарный диабет, ослабленные пациенты, пожилой возраст, хронические заболевания печени, почек.

Беременность и лактация:
Беременность

Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Циклофосфамид может обладать генотоксическим действием и его применение беременными женщинами может повредить развитию плода. Вследствие этого циклофосфамид не следует применять при беременности.

При наличии жизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходима медицинская консультация по поводу потенциальной опасности для плода и прерывания беременности.

После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии препаратом Циклофоцил может быть начато после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода: применение циклофосфамида во время беременности может вызвать самопроизвольный аборт, замедленный рост плода и фетотоксические проявления у новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Сообщалось о пороках развития у детей, родившихся у матерей, которые получали лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности. При этом также сообщалось о рождении здоровых детей без пороков развития у женщин, получавших лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности.

Женщинам рекомендуется избегать беременности во время терапии циклофосфамидом и в течение 6 месяцев после завершения курса терапии. В случае возникновения беременности во время лечения циклофосфамидом, необходимо получение консультации генетика.

Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают на то, что повышенный риск прерывания беременности и пороков развития плода может сохраняться после прекращения применения циклофосфамида до тех пор, пока существуют овоциты/ фолликулы, которые подвергались действию циклофосфамида во время любой из фаз их созревания, (см. раздел «Особые указания»).

Грудное вскармливание

Циклофосфамид проникает в грудное молоко. Сообщалось о случаях нейтропении, тромбоцитопении, низкого гемоглобина и диареи у детей, находившихся на грудном вскармливании у женщин, проходивших лечение циклофосфамидом. На время лечения циклофосфамидом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность:
Фертильность

Половозрелые пациенты должны использовать контрацепцию во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после завершения терапии циклофосфамидом (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения и дозы:
Препарат Циклофоцил должен назначаться врачом, имеющим опыт применения других противоопухолевых препаратов.

Рекомендации по дозированию в основном применимы при назначении циклофосфамида в качестве монотерапии.

Для каждого пациента решение о дозировании принимается индивидуально. Если не предписано иначе, рекомендуются следующие режимы дозирования:

для непрерывного лечения у взрослых и детей в суточной дозе от 3 до 6 мг/кг массы тела (эквивалентно от 120 до 240 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ)) ежедневно;
для периодического лечения у взрослых и детей в дозе от 10 до 15 мг/кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м2 ППТ) с интервалами от 2 до 5 дней;
для периодического лечения у взрослых и детей в высоких дозах, например, от 20 до 40 мг/кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м2 ППТ) и в более высоких дозах (например, для кондиционирования перед трансплантацией костного мозга) с интервалами от 21 до 28 дней.
Индукция ремиссии и консолидирующая терапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ):

Циклофосфамид используется для лечения детей и взрослых в зависимости от группы риска в различных вариантах комплексной полихимиотерапии. В типичных случаях доза препарата для индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых составляет 650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно, например, в комбинации с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого многоцентрового исследования лечения ОЛЛ у взрослых пациентов, 1978-1983 годы). Более детальные инструкции по подбору дозы препарата представлены в специализированной литературе.

Хронический лимфоцитарный лейкоз:

600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно на 6 день в комбинации с винкристином и преднизолоном или 400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни с 1 по 5 также в комбинации с винкристином и преднизолоном один раз в 3 недели.

Лимфома Ходжкина:

650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном («протокол СОРР»).

Неходжкинская лимфома:

Циклофосфамид может использоваться для лечения неходжкинской лимфомы (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в качестве средства монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Ниже представлена стандартная схема лечения НХЛ низкой и средней/высокой степени злокачественности:

НХЛ низкой степени злокачественности: 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в качестве средства монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели.

НХЛ средней или высокой степени злокачественности: 750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («протокол CHOP»); повторять каждые 3-4 недели.

Множественная миелома:

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Так называемый «протокол VBMCP», как указано ниже, является примером полихимиотерапии с доказанной эффективность при лечении плазмоцитомы:

400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы:

Циклофосфамид используется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в рамках адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы. Ниже представлены примеры двух протоколов полихимиотерапии с доказанной эффективностью:

«Протокол CMF»: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

«Протокол CAF»: 500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников:

750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день I в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легкого:

Циклофосфамид используется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Так называемый «протокол CAV», как указано ниже, является примером эффективной схемы полихимиотерапии: 1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга:

«Протокол VACA» Международного исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, эффективной при саркоме Юинга:

500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в неделю в комбинации с доксорубицином, и винкристином и актиномицином Д. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.

Остеосаркома:

Циклофосфамид используется при проведении неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии в составе комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол, разработанный при проведении многоцентрового исследования остеосаркомы (MIOS), является примером адъювантной терапии: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение двух дней на 2-ой, 13-ой, 26-ой и 42-ой неделях лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином Д, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.

Нейробластома:

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид используется в различных протоколах химиотерапии. «Протокол ОРЕС», как указано ниже, является примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы:

600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.

Рабдомиосаркома у детей:

Циклофосфамид используется в различных протоколах комплексной полихимиотерапии, в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа опухоли. В типичных случаях доза препарата для пациентов с заболеванием в стадии 111 (остаточная макроскопическая опухоль после операции) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней, курс многократно повторяется в комбинации с винкристином и актиномицином D («протокол VAC» международного исследования-П рабдомиосаркомы). Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.

Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе:

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана.

Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с циклофосфамидом требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе:

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана.

При хроническом миелоидном лейкозе использование обеих комбинаций с циклофосфамидом приводит к сходным результатам лечения.

Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии:

Представленные ниже инструкции по выбору дозы препарата применимы к случаям кондиционирования без облучения всего организма, которое обычно не выполняется при тяжелой апластической анемии:

50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 4 последовательных дней в качестве средства монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином.

В случае анемии Фанкони суточная доза препарата должна быть снижена с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение 4 последовательных дней.

Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера:

При внутривенном введении первоначальная доза составляет 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно.

Рекомендации по применению

Восстановленные и разбавленные растворы следует использовать сразу после разведения. Для приготовления раствора для внутривенного введения препарат растворяют в соответствующем количестве 0,9 % раствора натрия хлорида:

Препарат Циклофоцил 200 мг - 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида

Препарат Циклофоцил 500 мг - 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида

Препарат Циклофоцил 1000 мг - 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Препарат растворяется быстрее, если после добавления растворителя флаконы интенсивно встряхивают. Если препарат сразу и полностью не растворяется, рекомендуется оставить флакон на несколько минут.

Раствор предназначен для внутривенного применения, которое желательно осуществлять в виде инфузий. Для кратковременного внутривенного введения приготовленный раствор препарата Циклофоцил добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствора натрия хлорида или раствору декстрозы, доводя общий объем в соответствии с рекомендациями врача, например до 500 мл.

Продолжительность введения может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема.

Применение гемопоэз-стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и эритропоэз-стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или способствующее переходу на планируемую дозу.

До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время терапии препаратом Циклофоцил необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка (см. раздел «Особые указания»).

Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта.

Во время применения или сразу после применения препарата требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует применять утром (см. раздел «Особые указания»).

Длительность лечения

В случае прерывистого режима циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей, а также восстановления количества клеток крови.

Особые рекомендации по дозированию

Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией

см. инструкцию

Откладывание до нормализации или решение по отдельному случаю

Комбинированное применение с другими миелосупрессивными средствами может потребовать коррекции дозы. Особо рекомендуется изменение доз цитотоксических средств до адекватного минимального значения. В случаях одновременно назначаемых цитотоксических препаратов, пожалуйста, используйте таблицу, в которой представлена коррекции доз в зависимости от соответствующих количеств клеток крови в начале цикла.

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. При сывороточной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25 %.

Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек, в частности, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, пониженное выведение циклофосфамида с мочой может привести к увеличению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышению токсичности и должно учитываться при подборе дозы для таких пациентов.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту) рекомендуется снижение дозы на 50 %.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе, несмотря на возможные различия в клиренсе в зависимости от используемой диализной системы. У пациентов, которым необходим диализ, следует предусмотреть соответствующий интервал между применением циклофосфамида и проведением диализа.

Дети и подростки

Исходя из общепринятых планов лечения, у детей и подростков следует применять дозы, аналогичные тем, которые рекомендованы для взрослых.

Пожилые и ослабленные пациенты

Как правило, выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов. Вследствие этого необходимо более тщательное наблюдение за токсическим действием препарата и коррекция дозы в случае необходимости.

Побочные эффекты:
Следующие нежелательные лекарственные реакции основаны на постмаркетинговых данных и перечислены в таблице согласно классификации органов и систем MedDRA и в соответствии с частотой возникновения.

Частота побочных эффектов определена в соответствии со следующими категориями:

См. инструкцию

Передозировка:
К серьезным проявлениям передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность(включая сердечную недостаточность), вено-окклюзионная болезнь печени, стоматит;
Пациенты с передозировкой препарата должны быть тщательно обследованы на развитие токсичности, особенно гематотоксичности;
Специфический антидот для циклофосфамида неизвестен;
Циклофосфамид и его метаболиты поддаются диализу. В этой связи для лечения суицидальной или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ;
В случае передозировки прием препарата Циклофоцил следует прекратить и принять поддерживающие меры, включая соответствующее лечение любой сопутствующей инфекции, миелосупрессии или других токсических явлений, известных научному сообществу;
Профилактика цистита с применением лекарственных препаратов, содержащих месну в качестве активного вещества, может быть оправдано с целью предотвращения или ограничения развития уротоксических эффектов при передозировке циклофосфамидом. Месна должна быть введена сразу после явления передозировки циклофосфамидом. Для профилактики геморрагического цистита, месна может быть введена внутривенно в течение 24-48 часов.
Примечание:

При случайной околовенозной инъекции должным образом приготовленного раствора циклофосфамида, как правило, отсутствует риск цитотоксически связанных повреждений тканей, поскольку наибольшая цитотоксическая активность происходит после биоактивации циклофосфамида, которая главным образом происходит в печени.

Однако если происходит экстравазация, инфузию следует немедленно прекратить, раствор циклофосфамида, попавший во внесосудистое пространство, отсасывается с помощью аспиратора, конечность пациента иммобилизуется и промывается солевым раствором.

Взаимодействие:
Планируемое совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы.

Взаимодействие с отрицательным влиянием на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Пониженная активация циклофосфамида может повлиять на эффективность лечения циклофосфамидом. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида, относятся:

апрепитант;
бупропион;
бусульфан: сообщалось о пониженном клиренсе циклофосфамида и увеличении периода полувыведения у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часа после высокой дозы бусульфана;
ципрофлоксацин: помимо сниженной активации циклофосфамида также сообщалось о рецидивах основного заболевания при применении ципрофлоксацина до начала лечения циклофосфамидом (кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга);
хлорамфеникол;
флуконазол;
итраконазол;
прасугрель;
сульфаниламиды;
тиотепа: сообщалось о случаях сильного подавления биоактивации циклофосфамида тиотепой в схемах химиотерапии с высокими дозами при применении тиотепы за один час до циклофосфамида;
ингибиторы CYP2B6 и CYP3A4 (невирапин, ритонавир): совместное применение может снизить эффективность циклофосфамида;
ондансетрон: сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии ондансетрона с высокими дозами циклофосфамида, приводящем к снижению AUC циклофосфамида;
грейпфрут (фрукты или сок), рифампицин, Зверобой продырявленный - совместное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4 может снизить эффективность или повысить токсичность циклофосфамида.
Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к учащению и усугублению нежелательных реакций, может иметь место при применении:

аллопуринола;
хлоральгидрата;
циметидина;
дисульфирама;
глицеринового альдегида;
индукторов микросомальных ферментов печени человека (например, ферменты семейства цитохрома Р450): потенциал для индукции микросомальных ферментов печени и внепеченочных ферментов должен учитываться в случае предыдущего или сопутствующего лечения веществами, которые индуцируют повышенную активность таких ферментов, например рифампином, фенобарбиталом, карбамазепином, дифенином, зверобоем и кортикостероидами;
ингибиторов протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может привести к увеличению концентрации цитотоксических метаболитов. Было установлено, что использование ингибиторов протеазы связано с более высокой частотой развития инфекций и нейтропении у пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), по сравнению с режимами терапии, включающими применение ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).
Фармакодинамические взаимодействия и действие неизвестного механизма, негативным образом влияющее на применение циклофосфамида

Комбинированное или последующее применение циклофосфамида и других средств с аналогичной токсичностью может оказать совокупное (повышенное) токсическое действие. • Повышенная гематоксичность и/или иммуносупресия может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:
ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызывать лейкопению;
натализумаба;
паклитаксела: сообщалось о случаях повышенной гематоксичности в тех случаях, когда циклофосфамид применялся после инфузий паклитаксела;
тиазидных диуретиков;
зидовудина;
клозапина.
Повышенная кардиотоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:
антрациклинов;
цитарабина;
пентостатина;
лучевой терапии в области сердца;
трастузумаба;
миомицина.
Повышенная легочная токсичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:
амиодарона;
Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), ГМ-КСФ (гранулоцитарно­макрофагальный колониестимулирующий фактор): в сообщениях говорится о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, проходивших цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и Г-КСФ или ГМ-КСФ.
Повышенная нефротоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например:
амфотерицина В;
индометацина: сообщалось о случаях острой гипергидратации при сопутствующем применении индометацина.
Повышение других типов токсичности:
азатиоприн: повышенный риск гепатоксичности (некроз печени);
бусульфан: сообщалось об увеличении частоты возникновения облитерирующего эндофлебита печеночных вен и мукозита;

ингибиторы протеазы: повышенная частота возникновения мукозита;
аллопуринол и гидрохлортиазид: усиление миелосупрессивного действия.
Прочие виды взаимодействия

Алкоголь
Пониженная антиопухолевая активность наблюдалась у животных-опухоленосителей во время употребления этанола (алкоголя) и сопутствующего орального применения циклофосфамида в невысоких дозах.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированную приемом циклофосфамида.

Этанерцепт
У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев некожных солидных злокачественных опухолей.

Метронидазол
Сообщалось об острой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол. Причинная связь не ясна.

В исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась с увеличением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен
Совместное применение тамоксифена и проведение химиотерапии может увеличить риск развития тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействие с другими препаратами, влияющее на фармакокинетику и/или действие других препаратов

Бупропион
Метаболизм циклофосфамида ферментом CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона. Эффективность бупропиона падает из-за подавления его активации.

Кумарины
У пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось о случаях как усиления (увеличение риска кровотечения), так и снижения (антикоагулятивных свойств) действия варфарина.

Циклоспорин
У пациентов, получавших циклофосфамид в сочетании с циклоспорином, наблюдались более низкие концентрации циклоспорина в сыворотке крови по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Взаимодействие данных препаратов может привести к увеличению случаев возникновения реакции «трансплантант против хозяина».

Деполяризующие миорелаксанты
Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин, бета-ацетилдигоксин
Согласно полученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшает абсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина в кишечнике, что уменьшает терапевтический эффект дигоксина и бета-ацетилдигоксина.

Вакцины
Иммуносупресивное действие циклофосфамида может приводить к ослаблению эффективности иммунизации. При использовании вакцин, содержащих живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

Производные сульфонилмочевины
При параллельном введении понижение концентрации глюкозы в крови может быть более интенсивным.

Верапамил
Сообщалось, что применение цитотоксических средств ухудшает всасывание в кишечнике верапамила перорального введения, что может ухудшать терапевтическую эффективность верапамила.

Особые указания:
Факторы риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий, описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями, если препарат Циклофоцил не применяется для лечения состояний, угрожающих жизни. В таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, препарат Циклофоцил, как правило, следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

см. инструкцию

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Учитывая возможность возникновения побочных эффектов при применении препарата Циклофоцил, например, головокружения, спутанности сознания, тошноты, рвоты, которые могут приводить к недостаточности кровообращения, врачу следует принять решение о способности пациента управлять транспортными средствами и выполнять другие потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска и дозировка:
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 200 мг, 500 мг и 1000 мг.

Упаковка:
По 200 мг, 500 мг или 1000 мг циклофосфамида во флакон бесцветного нейтрального стекла типа I, герметично укупоренные резиновыми пробками и закрытые алюминиевыми колпачками типа «flip-off».

На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной, или писчей, или из полимерных материалов самоклеящиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в пачку из картона (для стационаров). Пачки помещают в групповую упаковку.

По 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона (для стационаров). На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. Коробки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту