Паклитаксел-Эбеве (концентрат для приг. раствора для инфузий 6 мг/мл (100 мг) 16.7 мл № 1 флакон ) Белмедпрепараты РУП Республика Беларусь в аптеках города Екатеринбурга

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-004633
Дата регистрации: Дата переоформления:	15.01.2018 09.02.2021
Дата окончания действия:	15.01.2023
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Белмедпрепараты РУП -Республика Беларусь
Торговое наименование лекарственного препарата:	Паклитаксел
Международное непатентованное или химическое наименование:	Паклитаксел

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
концентрат для приготовления раствора для инфузий	6 мг/мл	2 года	В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
		16.7 мл - флаконы - пачки картонные - По рецепту 16.7 мл - флаконы (40 шт.) - коробки - для стационаров 5 мл - флаконы - пачки картонные - По рецепту 5 мл - флаконы (40 шт.) - коробки - для стационаров

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	Республиканское унитарное производственное предприятие "Белмедпрепараты" (РУП "Белмедпрепараты")	220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30	Республика Беларусь

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевое средство - алкалоид

Код АТХ	АТХ
L01CD01	Паклитаксел

Паклитаксел (Paclitaxel)

Действующее вещество:Паклитаксел

Лекарственная форма:  
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав:
1 мл содержит:

действующее вещество: паклитаксел (полусинтетический) - 6 мг;

вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная - 0,5 мг, этанол - 0,5 мл, макрогола глицерилрицинолеат - до 1 мл.

Описание:
Маслянистая, прозрачная, бесцветная или желтоватая жидкость.
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство - алкалоид
АТХ:  
L01CD01   Паклитаксел

Фармакодинамика:
Противоопухолевое средство растительного происхождения. Получают полусинтетическим путем из листьев тисового дерева (Taxus brevifolia).

Влияет на процесс деления клетки, изменяет процесс образования и стабилизации микротрубочек митотического веретена, предотвращает деполимеризацию. Вследствие этого подавляется динамическая реорганизация микротубулярной сети в интерфазе митоза, вызывает появление аномальных пучков микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

Фармакокинетика:
При в/в инфузии в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 максимальная концентрация составляет 2170 нг/мл, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) - 7952 нг/мл/ч; при введении в течение 24 ч той дозы - 195 нг/мл/ч и 6300 нг/мл/ч соответственно.

Максимальная концентрация и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24 ч введении - на 87% и 26% соответственно.

Средний объем распределения - 198-688 л/м2.

Связь с белками плазмы - 88-98%.

Период полураспределения из крови в ткани - 30 мин.

Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).

Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м2 соответственно. После в/в инфузии (1-24 часа) общее выведение почками составляет 1,3-12,6% от дозы, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/ч/м2.

Показания:
- Рак яичников.

Терапия первой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
Терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.
- Рак молочной железы.

Адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
Терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии показаний для их применения;
Терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2;
Терапия второй линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должны включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.
- Немелкоклеточный рак легкого

Терапия первой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.
- Саркома Капоши, обусловленная СПИДом.

Терапия второй линии.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к паклитакселу или любому компоненту, входящему в состав препарата, особенно к макрогола глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу);

- исходное содержание нейтрофилов <1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;

- исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом;

- сопутствующие серьёзные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст до 18 лет (нет достаточных данных по безопасности и эффективности препарата).

С осторожностью:
- Тромбоцитопения (менее 100000/мкл);

- печеночная недостаточность;

- острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес);

- тяжелое течение ишемической болезни сердца;

- инфаркт миокарда (в анамнезе);

- аритмии.

Беременность и лактация:
Паклитаксел противопоказан к применению во время беременности. Соответствующие данные по применению паклитаксела беременным отсутствуют.

Паклитаксел демонстрировал эмбриотоксическое и фетотоксического действие у кроликов. Как и в случае с другими цитотоксическими препаратами, паклитаксел может вызывать поражение плода в случае его применения беременными.

Паклитаксел противопоказан к применению в период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы:
Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами Н1 и Н2-гистаминовых рецепторов, например:

- 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Паклитаксел

или

- 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения препарата Паклитаксел.

Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения препаратом Паклитаксел назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов - 100 000/мкл (75 000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).

Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло <500/мкл в течение более, чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом Паклитаксел следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Рак яичника:

Терапия первой линии

- 1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины

или

- 1 раз в 3 недели: 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины.

Терапия второй линии (монотерапия)

- 1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии.

Рак молочной железы:

Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Препарат Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4-х курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия первой линии

- монотерапия: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной каждые 3 недели.

- комбинированная терапия:

с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба - 175 мг/м2 препарата Паклитаксел в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба.
с доксорубицином (50 мг/м2): через 24 часа после введения доксорубицина - 220 мг/м2 препарата в виде 3-х часовой внутривенной каждые 3 недели.
Терапия второй линии

- 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких:

Комбинированная терапия:

175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели или
135 мг/м2 в виде 24- часовой инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели.
Монотерапия

- 175 мг/м2 - 225 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом:

Терапия второй линии

- 135 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели или 100 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3-х часов, каждые 2 недели (45-50 мг/м2 в неделю). В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:

- снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;

- применение препарата Паклитаксел только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов - 75 000/мкл;

- при тяжелой нейтропении (не менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) или тяжелой периферической нейропатии - уменьшение дозы препарата Паклитаксела на 25% при последующих курсах терапии;

- при необходимости - назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Применение у пациентов с нарушением функции печени:

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы препарата Паклитаксел

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

аблица 1: Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушениями функции печени
Степень печеночной недостаточности
Активность "печеночных" трансаминаз		Концентрация билирубина в сыворотке крови	Доза* препарата Паклитаксел
24 часовая инфузия
<2х ВГН	и	≤ 26 мкмоль/л	135 мг/м2
2-<10х ВГН	и	≤ 26 мкмоль/л	100 мг/м2
<10х ВГН	и	28-129 мкмоль/л	50 мг/м2
≥ 10х ВГН	или	>129 мкмоль/л	Не рекомендуется
3-х часовая инфузия
<10 х ВГН	и	≤ 22 х ВГН	175 мг/м2
<10 х ВГН	и	22-35 х ВГН	135 мг/м2
<10 х ВГН	и	35-86 х ВГН	90 мг/м2
≥10 х ВГН	или	>86 х ВГН	Не рекомендуется

* рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

ВГН - верхняя границы нормы

Инструкции по приготовлению раствора (при необходимости дальнейшего разведения):

При разведении концентрата для инфузии из флакона с паклитакселом нельзя использовать иглы или подобные устройства, которые использовались с другими цитостатиками, поскольку это может вызвать сжатие пробки, что приведет к потере стерильности раствора.

Перед введением паклитаксел необходимо развести для получения готового к применению раствора для инфузии (0,3-1,2 мг/мл) с соблюдением правил асептики и используя один из следующих растворов:

- 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций;

- 5% раствор декстрозы для инфузии;

- 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида.

Готовый к применению раствор для инфузии следует визуально исследовать на наличие механических примесей и по изменению цвета.

После приготовления растворы для инфузии могут опалесцировать, что обусловленосоставом основы-носителя и не устраняется путем фильтрования. Однако опалесценция не влияет на силу действия препарата. Раствор для инфузии следует вводить через имеющийся в инфузионной системе мембранный фильтр с размером пор < 0,22 мкм.

Растворы, полученные разведением препарата 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы и 5 % раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида стабильны в течение 27 часов при хранении при температуре (25±2)°С.

При введении через такую систему заметных потерь активности препарата не наблюдается. Сообщалось о случаях выпадения осадка при введении паклитаксела путем инфузии, что происходило обычно в конце 24-часовой инфузии. Для уменьшения риска выпадения осадка паклитаксел необходимо применять сразу после разведения, следует не допускать сильного встряхивания или перемешивания раствора. Внешний вид раствора для инфузии нужно постоянно контролировать во время проведения инфузии, в случае выпадения осадка введение препарата следует прекратить.

С целью минимизации воздействия на пациентов диэтилгексилфталата (ДЕГФ), который может выделяться из инфузионных систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного ПВХ, разбавленный раствор паклитаксела следует хранить во флаконах из материалов, не содержащих ПВХ (стекло, полипропилен), или пластиковых пакетах из материалов, не содержащих ПВХ (полипропилен, полиолефин), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Использование фильтров, которые имеют встроенные короткие входные и/или выходные трубки из пластифицированного ПВХ, не приводили к значительному выщелачиванию ДЕГФ.

Побочные эффекты:
Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако, у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения, фебрильная нейтропения.

Побочные действия перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1 /10000); неизвестно (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Примечание: звездочкой отмечены постмаркетинговые данные о побочных эффектах.

Побочные эффекты при монотерапии:

Со стороны органов кроветворения:

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения; редко*: фебрильная нейтропения; очень редко*: острая миелоидная лейкемия, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы:

Очень часто: незначительные реакции повышенной чувствительности (в основном покраснение и высыпания); нечасто: выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие лечения (например, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, потливость и артериальная гипертензия); редко*: анафилактические реакции; очень редко*: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы:

Очень часто: нейротоксичность (преимущественно периферическая нейропатия);редко*: моторная нейропатия (приводящая к незначительной атрофии дистальной мускулатуры); очень редко*: спутанность сознания, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, эпилептические припадки типа grand mal, энцефалопатия, судороги, головокружение, атаксия, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто: артериальная гипотензия, изменения на ЭКГ; нечасто: артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда; очень редко*: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы:

Редко*: одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко*: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, мукозит; редко*: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко*: тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко*: гепатонекроз (с летальным исходом), печеночная энцефалопатия (с летальным исходом).

Со стороны органов зрения:

Очень редко*: обратимые поражения зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома, или глазная мигрень), фотопсия, деструкция стекловидного тела глаза; частота неизвестна*: макулярный отек.

Со стороны органов слуха:

Очень редко*: потеря слуха, ототоксичность, звон в ушах, вертиго.

Со стороны кожи, подкожной клетчатки и кожных придатков:

Очень часто: алопеция; часто: временные незначительные изменения кожи и ногтей; редко*: зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии; очень редко*: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; частота неизвестна: склеродермия, кожная красная волчанка*.

Со стороны костно-мышечной системы:

Очень часто: артралгия, миалгия; частота неизвестна*: системная красная волчанка.

Местные реакции:

Часто: локальный отек, боль, эритема, индурация.

Со стороны лабораторных показателей:

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы; нечасто: повышение концентрации билирубина; редко*: повышение концентрации сывороточного креатинина.

Прочие:

Очень часто: присоединение вторичных инфекций; нечасто: септический шок; редко*: пневмония, сепсис, астения, общее недомогание, повышение температуры тела, обезвоживание, периферические отеки; частота неизвестна*: синдром лизиса опухоли.

Побочные эффекты при комбинированной терапии

Паклитаксел + цисплатин при терапии 1-ой линии рака яичников

Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. Напротив, проявления миелосупрессии отмечаются реже и выражены слабее, чем при применении циклофосфамида и цисплатина.

Проявления тяжелой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м2 отмечаются реже при использовании препарата Паклитаксел в дозе 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии.

Паклитаксел + трастузумаб при терапии рака молочной железы

При применении препарата Паклитаксел в комбинации с трастузумабом для терапии 1-ой линии метастатического рака молочной железы нижеперечисленные побочные эффекты отмечались чаще, чем при монотерапии Паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, повышение артериального давления, носовое кровотечение, акне, герпетические высыпания, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте введения.

Применение препарата Паклитаксел в комбинации с трастузумабом для терапии 2-ой линии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.

Паклитаксел + доксорубицин при терапии рака молочной железы

Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапии.

У пациентов, предварительно получавших курсы химиотерапии, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса из левого желудочка и недостаточность функции желудочков.

В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.

Паклитаксел + лучевая терапия

У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Передозировка:
Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.

Лечение: симптоматическое.

Антидот к паклитакселу неизвестен. В случае передозировки пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Взаимодействие:
Цисплатин:

При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела ниже на 20%, чем при введении цисплатина после паклитаксела.

Доксорубицин:

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина и его активного метаболита доксорубицина в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.

Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4

Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела на фоне лечения субстратами (например, мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.

Прочие взаимодействия:

Повышенный риск развития фатальной системной вакцинной болезни возможен при совместном применении с живыми вакцинами. Применение живых вакцин у пациентов с иммуносупрессией не рекомендовано.

Особые указания:
Применение паклитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Препарат Паклитаксел следует применять в виде разбавленного раствора.

Перед введением препарата Паклитаксел больным должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, блокаторами H1 и Н2-гистаминовых рецепторов.

Если препарат Паклитаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить препарат Паклитаксел, а затем цисплатин.

Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности

Менее чем у 1% пациентов, несмотря на проведенную премедикацию, при лечении препаратом Паклитаксел отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение артериального давления (АД).

При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение препарата Паклитаксел следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение; в таких случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом.

Реакции в месте введения

Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно легкие реакции в месте введения: отек, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии чем при 3-часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7-10 дней после нее.

Миелосупрессия

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м2 и препарата Паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении препарата Паклитаксел в дозе 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, т.е. длительность инфузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза.

У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени, и не усугублялась по мере накопления препарата в организме.

У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации препарат Паклитаксел + цисплатин по сравнению в монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции. У пациентов с иммуносупрессией, пациенты с ВИЧ-инфекцией и пациенты с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была отмечена по меньшей мере одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100 000/мкл отмечалось по меньшей мере раз за все время терапии препаратом Паклитаксел, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50000/мкл. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой препарата Паклитаксел и схемой введения.

При применении препарата Паклитаксел необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат больным с содержанием нейтрофилов менее 1500/мкл и менее 1000/мкл при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100 000/мкл (75 000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).

При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения препаратом Паклитаксел, при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, - на 25%).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Снижение, повышение артериального давления (АД) и брадикардия, наблюдающиеся во время введения препарата Паклитаксел, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение артериального давления (АД) и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3-х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений ре-поляризации таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола. В тяжелых случаях, лечение препаратом Паклитаксел следует приостановить или прекратить.

Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Если препарат Паклитаксел используется в комбинации в трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.

Случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости были отмечены при лечении препаратом Паклитаксел. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости больным следует назначить соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом сердечно-сосудистой системы.

Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении препаратом Паклитаксел часто отмечалась периферическая нейропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии.

При отмеченной тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы на 20% при последующих курсах лечения (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, - на 25%).

Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии препаратом Паклитаксел.

Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом.

Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения препарата Паклитаксел.

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате Паклитаксел.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у всех пациентов.

Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой.

Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих препарат Паклитаксел в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой группу риска, связанной с токсичностью побочных эффектов, особенно миелосупрессии 3-4 степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы препарата.

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Пациентам во время лечения препаратом Паклитаксел и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Вакцинация

При совместном применении препарата Паклитаксел и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или могут усиливаться побочные эффекты при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения препарата Паклитаксел. Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих препарат Паклитаксел, может привести к развитию тяжелых инфекций. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен.

Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.

Фертильность

Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения препарата Паклитаксел, пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии препаратом Паклитаксел и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин, может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что раствор паклитаксела содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работе с другими механизмами. Проводимая пациенту премедикация перед введением препарата Паклитаксел может также оказывать негативное воздействие на способность концентрации внимания.

Форма выпуска и дозировка:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 6 мг/мл.
Упаковка:
По 5 мл во флаконы из бесцветного стекла I или II гидролитического класса, или марки ХТ-1 вместимостью 10 мл и по 16,7 мл во флаконы из бесцветного стекла I или II гидролитического класса, или марки ХТ-1 вместимостью 20 мл, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными или алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой насадкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров: по 40 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в групповые коробки.

Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту