Оланзапин-СЗ (таблетки п. плен. о. 10 мг № 28 блистер) Северная звезда ЗАО Россия в аптеках города Артёмовскийа

Однако степень изменений показателей периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами.

Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в форме метаболитов.

У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, с белками плазмы связывается около 93% оланзапина. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с кислым ?1-гликопротеином.

В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

Показания:

Шизофрения.

Биполярное аффективное расстройство I типа. Оланзапин в виде монотерапии или в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз. Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении маниакальной фазы.

В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения депрессивного эпизода в структуре биполярного расстройства.

Терапевтически резистентная депрессия. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов по дозе и продолжительности курса терапии, адекватных данному эпизоду).

Противопоказания:

Установленная повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение у детей. Эффективность и безопасность применения оланзапина у лиц моложе 18 лет не доказана.

С осторожностью:

Печеночная недостаточность, клинически значимая гипертрофия предстательной железы, закрытоугольная глаукома, паралитическая кишечная непроходимость.

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных препаратов (в анамнезе); с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радио или химиотерапией (в анамнезе); с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.

Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.

С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении препарата Оланзапин в сочетании с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Беременность и лактация:

Оланзапин следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения препаратом Оланзапин, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Оланзапин выделяется с грудным молоком. Средняя дозировка, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии препаратом Оланзапин.
Способ применения и дозы:

Оланзапин можно принимать вне зависимости от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на всасываемость препарата.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы свыше стандартной суточной дозы (10 мг) рекомендуется проводить только после оценки клинической картины.

Биполярное аффективное расстройство I типа

Для лечения маниакального эпизода рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или 10 мг один раз в сутки в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы свыше стандартной суточной дозы рекомендуется проводить только после оценки клинического состояния пациента и с интервалом не менее 24 часов.

Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве: пациентам, принимавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, необходимо продолжить поддерживающую терапию в той же дозе. У пациентов в ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 мг до 20 мг в день.

Для лечения депрессивного эпизода оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг (средняя суточная доза - 7,4 мг) и флуоксетина в дозе 25-30 мг (средняя суточная доза - 39,3 мг). При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина.

Терапевтически резистентная депрессия

Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6-12 мг и флуоксетина в дозе 25-30 мг.

Общие правила выбора суточной дозы при пероральном приеме для особых групп пациентов.
Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пожилым пациентам или пациентам с другими клиническими факторами риска, включая тяжелую почечную недостаточность или печеночную недостаточность средней степени тяжести. Снижение начальной дозы может быть рекомендовано для пациентов с комбинацией факторов (пациенты женского пола, старческого возраста, некурящие), которые могут замедлять метаболизм оланзапина.

Побочные эффекты:

В приведенной ниже таблице кратко изложены основные побочные эффекты и их частота,

зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.

 

Очень часто (?10%)	Часто (< 10 % и ?1 %)	Нечасто (?0,1 %и<1 %)	Частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным)
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем
	Эозинофилия	Лейкопения Нейтропения	Тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
			Аллергические реакции
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Увеличение массы тела1	Повышение концентрации холестерина2,3 Повышение концентрации глюкозы4 Повышение концентрации триглицеридов2,5 Глюкозурия Снижение аппетита		Развитие или декомпенсация сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающаяся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом Гипотермия
Нарушения со стороны нервной системы
Сонливость	Головокружение Акатизия6 Паркинсонизм6 Дискинезия6		Судороги у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог Злокачественный нейролептический синдром Дистония (включая окулогирный криз) Поздняя дискинезия Синдром "отмены"7
Нарушения со стороны сердца
		Брадикардия Удлинение интервала QTc	Желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков, внезапная смерть
Нарушения со стороны сосудов
	Ортостатическая гипотензия		Тромбоэмболия легочной артерии Тромбоз глубоких вен
Нарушения со стороны пищеварительной системы
	Кратковременные антихолинергические эффекты, включающие запор и сухость во рту		Панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
	Преходящее повышение активности "печеночных" трансфераз (АЛТ, ACT), особенно в ранний период лечения		Гепатит (включая печеночноклеточный, гепатоцеллюлярный или смешанный)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
	Сыпь	Реакция светочувствительности Алопеция
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы
			Рабдомиолиз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
		Недержание мочи	Задержка начала мочеиспускания
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
			Приапизм
Общие расстройства
	Астения Усталость Отек
Лабораторные данные
Увеличение концентрации пролактина в плазме8		Увеличение активности креатинфосфокиназы, увеличение концентрации общего билирубина	Увеличение активности щелочной фосфатазы

¹ Для всех групп пациентов, независимо от индекса массы тела, наблюдалось клинически значимое

увеличение массы тела. Увеличение массы тела на 7 % и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность - 47 дней) наблюдалось очень часто (22,2 %), увеличение на 15 % и более было частым (4,2 %) и увеличение на 25 % и более было нечастым (0,8 %).

У пациентов, получающих длительное лечение (не менее 48 недель), повышение на ?7%, ?15% и ?25% было очень частым (64,4%, 31,7%, 12,3% соответственно).

2Среднее повышение концентрации липидов натощак (холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов) было более выраженным у пациентов без исходных признаков нарушения липидного обмена.

3Часто наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значений натощак (<5,17 ммоль/л) до повышенных (?6,2 ммоль/л). Изменение концентрации холестерина от пограничных показателей натощак (?5,17 < 6,2 ммоль/л) до повышенных (>6,2 ммоль/л) было очень частым.

4 Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (< 5,56 ммоль/л) до повышенных (?7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (>5,56 - < 7 ммоль/л) до повышенных (?7 ммоль/л) было очень частым.

5 Часто наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (< 1,69 ммоль/л) до повышенных (?2,26 ммоль/л). Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (?1,69 - < 2,26 ммоль/л) до повышенных (?2,26 ммоль/л) было очень частым.

6 В ходе клинических исследований, случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин, были более частыми, но различие с группой плацебо не было статистически значимым.

У пациентов, принимавших оланзапин, случаи развития паркинсонизма, акатизии, дистонии, наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних дискинезий, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидальных синдромов.

7 При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.

8 В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы у приблизительно 30% пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов увеличение концентрации пролактина было умеренным, и менее чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы. У пациентов, принимавших оланзапин, нарушения со стороны половых органов и молочной железы, возможно связанные с приемом оланзапина (аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин, гинекомастия и увеличение молочных желез у мужчин) встречались нечасто. Сексуальная дисфункция, возможно связанная с приемом оланзапина (эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у мужчин и у женщин) наблюдались часто.

Нежелательные эффекты у особых групп пациентов

Очень частым (?10%) нежелательным эффектом при применении оланзапина в клинических исследованиях у пациентов с психозом, связанным с деменцией, было нарушение походки и падения.

Частыми (< 10% и ?1%) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, были недержание мочи и пневмония.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (?10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (?10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой, очень частыми (>10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частыми (< 10 % и ?1 %) расстройство речи.

Передозировка:

Симптомы. Очень частые (частота ?10%) симптомы - тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина - делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, повышение или снижение артериального давления (АД), аритмии сердца (< 2% случаев передозировки), остановка сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом - 450 мг, максимальная при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1500 мг.

Лечение. Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Совместное назначение активированного угля показало снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60%. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль над функциями жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотонии, нарушения кровообращения и поддержание функции дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Взаимодействие:

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2, поэтому при приеме препарата Оланзапин фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, в основном метаболизируемых при участии изофермента CYP1A2, не изменяется. Однократное введение дозы препарата Оланзапин на фоне терапии следующими препаратами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изофермент CYP2D6, изофермент CYP3A, изофермент CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изофермент CYP3A4, изофермент CYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при использовании оланзапина в сочетании с литием и биперидином.

На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако, прием этанола совместно с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина (седативного действия).

Однократная доза алюминий- или магний- содержащего антацида или циметидина не нарушали биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Совместное назначение активированного угля снижало биодоступность оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации (Сmах) оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%, что не имеет клинического значения (коррекции дозы оланзапина не требуется). Флувоксамин, ингибитор изофермента CYP1A2, снижает клиренс оланзапина, повышает Сmах оланзапина у некурящих женщин на 54% и на 77% - у курящих мужчин. Среднее увеличение AUC оланзапина 52% и 108% соответственно. Малые дозы оланзапина необходимо назначать больным, которые совместно получают лечение флувоксамином.

В исследованиях in vitro, с использованием микросом печени человека, показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.

По данным исследованиям in vitro, с использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: изофермента CYP1A2, изофермента CYP2C9, изофермента CYP2C19, изофермента CYP2D6, изофермента CYP3A.

Особые указания:

Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая Оланзапин. Клинические проявления ЗНС включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов ЗНС требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Поздняя дискинезия. В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Оланзапин. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

Применение у пожилых больных с психозом на фоне деменции. Цереброваскулярные нежелательные явления (например инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась более высокая частота церебро-васкулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо (1,3% против 0,4% соответственно).

Данные пациенты имели предшествующие факторы риска (цереброваскулярные нарушения (в анамнезе), транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием лекарственных препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нарушениями.

Эффективность оланзапина у пожилых больных с психозом на фоне деменции не установлена. У данной категории пациентов в плацебо- контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Основными факторами риска повышенной смертности для данной группы пациентов при лечении оланзапином являются возраст ?80 лет, седация, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее). Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции, получающие терапию атипичными психотиками, подвергаются повышенному риску смерти по сравнению с плацебо. Оланзапин не рекомендуется для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Не существует достаточно данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и/или смертности (по сравнению с плацебо), и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях.

Нарушения функции печени. В отдельных случаях прием препарата Оланзапин, как правило, на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, асимптоматическим повышением показателей печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. В очень редких случаях отмечался печеночный холестаз и иные смешанные повреждения печени. Особая предосторожность необходима при увеличении показателей аспартатаминотрансферазы и/или аланинаминотрансферазы в сыворотке крови у больных с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения показателей аспартатаминотрансферазы и/или аланинаминотрансферазы во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы.

Гипергликемия и сахарный диабет. Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Очень редко отмечались случаи гипергликемии, развития сахарного диабета или обострения ранее существовавшего сахарного диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинная взаимосвязь между антипсихотическими лекарственными препаратами и этими состояниями. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом или с факторами риска его развития.

Гематологические изменения. Применение препарата Оланзапин у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом (в анамнезе) не сопровождалось рецидивами указанных нарушений.

Дофаминергический антагонизм. Оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофамина и, теоретически, может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (?10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (?10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

Изменение липидного профиля. В ходе плацебо-контролируемых исследований, у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра. Рекомендуется клиническое наблюдение (см. "Побочное действие").

Развитие риска внезапной смерти. Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения смер